尽管已经做好了心理准备，但看到患者畸形肢体的时候，男人还是陷入了深深的震惊。
那是怎样的一双手啊，拇指好像被人硬生生掰断，而其余四指向着另一侧偏斜，呈现出诡异的扭曲。
不仅如此，患者的痛苦程度也给男人留下了深刻印象：每天清晨，患者在关节剧痛中醒来。随着疼痛程度的加深，扭曲的肢体也逐渐丧失功能，直至残疾。
此外，患者服用的药物也有强烈的副作用，在长期服用后药物会导致消化道出血，严重时甚至会造成心搏停止。
面对两难困境，患者们陷入了深深的绝望。他们说，这种病无药可救，因为它是「不死的癌症」。
16 岁辍学，他向世纪难题宣战
几天前，男人接到任务。公司任命由他负责开发一款新药。为此，他专门来到医院调查疾病相关症状和用药情况。
在医院里，男人亲眼目睹了疾病和药物的强烈副作用给病人带来的折磨。同情于患者们所遭受到的痛苦，他下定决心要改变这一现状。
男人名叫亚当斯，是博兹药业研发小组的组长。而患者口中「不死的癌症」，就是大名鼎鼎的类风湿性关节炎。
类风湿性关节炎的病因非常复杂，是一种多因素自身免疫性疾病，直到今天人们也没有弄清它的病理生理机制。
类风湿性关节炎的主要症状是导致关节发热、肿胀和疼痛。患者往往在早上起床和休息时感到疼痛加重。这种病一般先影响小关节，尤其在手关节和脚关节上最先出现症状。随着疾病的进展，病变蔓延到全身各处。在未接受治疗的情况下，患者有很大可能会残疾。
类风湿性关节炎患者的手（图源：视觉中国）
在治疗上，主要采取镇痛、抗炎等方法来缓解患者症状。当时用来治疗类风湿性关节炎的药物有两种，一种是高剂量的阿司匹林；另一种是皮质类固醇。
但这两种治疗药物都有非常严重的副作用。
长期服用阿司匹林会增加患者脑出血的风险，同时阿司匹林对胃肠道的长期刺激还会导致胃溃疡和出血。在服用过高剂量阿司匹林后，患者会出现阿司匹林中毒。阿司匹林中毒最常见的症状是耳鸣、恶心、腹痛、代谢性酸中毒，严重时甚至可能心搏停止。[1]
皮质类固醇类药物也一样，它会导致患者面部浮肿，伤口愈合不良。长期服用后，患者往往伴随着高血压、糖尿病、肥胖以及骨质疏松等一系列症状，生活质量大大降低。[2]
面对类风湿性关节炎患者们「无药可吃」的困境，亚当斯深感同情。他回想起自己的求学经历，隐隐竟有种使命感。
也许自己坎坷走来，就是为了结束这一困境。
说起来，亚当斯的求学经历的确算得上坎坷。因为家境贫寒，他在 16 岁时被迫辍学，被家里送到药店当学徒。学徒期间，他积极学习，认真工作。药店老板觉得他是可塑之才，便赞助他去诺丁汉大学学习药学。毕业后，他在博兹公司参与青霉素的生产。之后，他为了提升科研能力重返校园，在利兹大学攻读了药理学博士。
1953 年，刚刚 30 岁的亚当斯主动请缨提出开发一款新药。按照设想，这款药物能够治疗类风湿性关节炎，且没有严重的副作用。在当时，许多公司都在进行类似药物的研发，却全都一无所获。悲观的氛围笼罩了药学界，有人认为这样的「神药」是不可能存在的。
但外界的言论已经无关紧要了，因为亚当斯已经下定决心。他向着这座无人抵达的高峰，发起了冲锋。
在厨房里搞科研
来到实验室，亚当斯傻了眼。
原来，为了躲避轰炸，博兹药业把实验室搬到了郊区的一所老旧房子，房间杂乱且狭窄。不过，亚当斯随遇而安，他和团队成员住进厨房和储藏室，在艰苦的条件下开始了研究。
亚当斯的实验室（图源：参考资料 4）
开发一款新药并不容易，亚当斯很快就遇到了第一个难题：没有合适的药物检测模型。
在当时，研究人员尚未发现非甾体抗炎药的作用靶点是前列腺素。因此无法通过生化或细胞靶点来确认试验药物的抗炎作用。
为了找到合适的药物检测模型，亚当斯不断实验各种方法。一次偶然的机会，他得知嘉基公司的药理学家发明了一种新的抗炎检测模型。这种模型巧妙且实用：研究者先将药物喂给剃光毛的豚鼠，之后将其暴露在紫外线下。通过皮肤的产生的红斑程度评估药物的抗炎效果。
但是，这一模型是为了验证其他药物的抗炎效果而设计。亚当斯还需要在其基础上改进检验方法，来让它适用于验证类风湿性关节炎药物的抗炎效果。
亚当斯和团队用了三年时间对检测模型进行优化。改进后的方法不需要对豚鼠进行麻醉，只需将其在紫外线下暴露二十秒即可。这一改进消除了麻醉剂的干扰，还大大提升了他们测试药物的效率。
按此方法，在剃了毛的白化豚鼠口服试验药物 30 分钟后，将其暴露在紫外线下 20 秒。两小时后按照 0～4 的等级评估红斑程度，以此验证药物抗炎效果。
经过漫长的准备，亚当斯终于可以开始筛选有效药物了。
一开始，亚当斯的方向是开发一款类似皮质类固醇的新药。即这款药能像皮质类固醇一样发挥抗炎作用，但是在成分上不属于类固醇，以此来降低药物的副作用。
说干就干，亚当斯立即着手使用豚鼠红斑模型对药物进行测试。
但实验结果给了他当头一棒。氢化可的松在实验中显示并无药效，抗组胺药物也是一样。研究小组还测试了一系列其他化合物，但是全都效果平平。
面对失败，亚当斯没有气馁。既然皮质类固醇类药物的方向行不通，那就试试阿司匹林类药物。
事实证明这一选择是正确的。很快，水杨酸钠被证明具有抗炎效果。这一发现使他确信，水杨酸盐中埋藏着新药的钥匙。重整旗鼓后，亚当斯把研究方向放在了对水杨酸衍生物的开发上。
然而，在测试了 200 多种水杨酸衍生物后，亚当斯发现，尽管其的确具有抗炎效果，但同时它们的毒性也比阿司匹林更强。
历时十年，「超级阿司匹林」诞生
又一次的失败让研发陷入停滞，亚当斯开始思考新的方向。通过对水杨酸衍生物研究结果的分析，亚当斯发现具备乙酰基和羧基的化合物在抗炎上表现得更好。
这是一个重大发现，团队人员一鼓作气，制造了 600 多种类似的化合物进行试验。这回他们发现了好几种具备抗炎效果的化合物。其中最有效的 BTS 8402 甚至进入了临床试验阶段。经过验证，亚当斯发现它的抗炎效果是阿司匹林的十倍。
这一喜讯让团队欣喜若狂，胜利的曙光似乎就在眼前，一款能够代替阿司匹林的新药即将诞生。
但是，在进一步的镇痛效果测试时，亚当斯发现 BTS 8402 的镇痛作用并不好，无法作为一款成功的新药使用。对此，亚当斯提出假设：能够治疗类风湿性关节炎的药物必须具备抗炎、镇痛、退热三重特征。
很快，团队发现苯烷酸类化合物具备这三重特征。在当时，研究者普遍认为可以从药效低的群体中筛选出更安全的产品，而且他们认为苯丙酸衍生物的副作用比表现出来的更强。团队从安全性出发，决定优先开发药效较低的苯乙酸衍生物。事实证明，这是一个错误的决定。
在团队合成的苯乙酸衍生物中，出现了三种化合物，它们都具有亚当斯所寻求的三种治疗活性，进入了临床检验阶段，这是一大突破。
但是，它们都具有不同程度的副作用。
第一种 BTS 10335 被证明对类风湿性关节炎有效，但在第一次试验中就被放弃，因为患者出现了严重的皮疹。
临床试验的下一个候选药物是 BTS 11654，它在临床试验中对类风湿关节炎有效，且没有产生皮疹。不幸的是，在英国长期使用后，它在一些患者中产生了明显的肝毒性。
与此同时，另一种 BTS 10499 被发现同样会使患者产生皮疹。
面对一连串的打击，亚当斯没有放弃，他认真分析了先前筛选出存在抗炎作用的全部化合物。经过研究，亚当斯证明苯丙酸类药物导致的溃疡作用于全身而非局部。这推翻了先前团队认为苯丙酸衍生物副作用更强的误解。
药物分析(图源：参考资料 5)
根据亚当斯的结论，团队重整旗鼓，集中资源在苯丙酸盐的研究上。
终于在 1961 年，经历三次失败，试验了上千种化合物的亚当斯终于时来运转。他在上百种苯丙酸衍生物中成功发现了异丁苯丙酸。在经过豚鼠红斑模型测试和毒理学检验后，亚当斯确认：异丁苯丙酸的抗炎，镇痛效果和当时其他类风湿性关节炎药物相同，但安全性要高得多。
图源：参考资料 3
有趣的是，亚当斯本人就是新药的第一个试药者。他在一场宿醉后头痛欲裂，为了接下来的演讲顺利进行，便尝试着服用了 600 毫克的异丁苯丙酸。没想到，这种药物的止痛效果出奇得好。
亚当斯喜出望外，立马着手开始临床试验。
异丁苯丙酸的首次临床试验是在爱丁堡某医院的六名类风湿性关节炎患者中进行的。患者每天服用 300 毫克或 600 毫克两种剂量的异丁苯丙酸，并与每天服用 3.6 克阿司匹林的治疗效果相对比。
一周后，服用两种剂量异丁苯丙酸的患者握力都有不同程度的提高，且关节压痛减低，效果远超阿司匹林。
在胃肠道安全性的临床试验上，异丁苯丙酸同样表现优异。在每天服用 600～900 毫克异丁苯丙酸的临床试验中，只有少数受试者有大便潜血的迹象，这比阿司匹林的表现要好得多。同时，消化性溃疡病史患者对异丁苯丙酸也表现出极好的耐受性。
至此，患者翘首企盼的类风湿性关节炎新药，终于问世。
新药一出现便被患者疯狂追捧，人们称它为「超级阿司匹林」。后来，亚当斯为异丁苯丙酸申请了专利，取名为布洛芬。此时，距离亚当斯开发新药，已经过去了整整十年。
年产上万吨，发明者却赔了钱
在布洛芬取得专利后，博兹公司申请了 7 年，终于在 1969 年取得英国的许可，将其列为风湿性疾病的处方药。
又过了 5 年，美国也批准布洛芬作为处方药销售。从此，布洛芬正式走上历史舞台。
布洛芬的出现，迅速改变世界用药格局。类风湿性关节炎患者从此有了一种安全，稳定的止痛抗炎药，再也不必忍受高剂量阿司匹林和皮质类固醇药物带来的副作用。
与其他非甾体抗炎药相比，布洛芬的胃肠道不良事件、心血管副作用、肾脏和肝脏毒性作用的风险非常低。其药理特性和 COX 选择性（COX-1 和 COX-2 均不强烈）使其成为最安全的止痛药之一。
在过去的半个世纪，布洛芬作为一种具有良好安全性的多功能镇痛产品，在镇痛药物领域同样独领风骚。随着对布洛芬的认识加深，人们发现它在动脉导管未闭等其他疾病治疗上也有治疗效果。
如今，布洛芬的年产量已超万吨，它出现在世界每个地方，帮助几亿人免于疼痛的折磨。
伴随着布洛芬的普及，亚当斯的名气也越来越大。1987 年，他获得英国女王亲授的大英帝国勋章，以表彰他发明布洛芬的成就。
不仅如此，英国一家媒体在 2007 年发表了「真正理解女性的 50 名男人」榜单。亚当斯在榜单中名列第 26 位，力压一众帅气明星。
亚当斯（图源：参考资料 5）
亚当斯的儿子表示，父亲上榜的理由是因为布洛芬有助于缓解痛经，这大大帮助了全世界的女性。
但亚当斯本人却从未自矜于他的功绩。他曾经开玩笑说，在全世界，他可能是唯一一个因布洛芬赔钱的人。因为他在注册布洛芬专利的时候花了一块钱，可公司却一直没给他报销。
在面对采访时，亚当斯提起了他在科学上的遗憾。他说，团队应该早点转向苯丙酸盐的研究，而不是在苯乙酸盐的筛选上白白浪费几年的心血，我对此负责。
退休后，亚当斯一直住在英国诺丁汉市郊外的一栋简陋的房子里，邻居们都很喜欢这个普普通通的老人家。每当亚当斯头痛时，他也会像其他人一样去药店排队购买布洛芬，并仔细聆听店员讲解布洛芬的用药须知。
2019 年 1 月 31 日，亚当斯在诺丁汉市去世，享年 95 岁。
致谢：本文经 清华大学化学系博士 孙亚飞 专业审核
策划：liuzisu | 监制：carollero
题图来源：图虫创意
本文作者：liuzisu
参考文献
[1]https://doi.org/10.1016/S0049-3848(03)00379-7
[2]Yasir M, Goyal A, Sonthalia S. Corticosteroid Adverse Effects. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL); 2022. PMID: 30285357.Available from：https://europepmc.org/article/NBK/nbk531462
[3]https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.1992.tb03842.x
[4]https://doi.org/10.1002/9781118743614.ch1
[5]https://doi.org/10.3109/09537104.2011.632032
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