对于安全性，司美格鲁肽组患者的严重不良事件发生率低于安慰剂组患者。但司美格鲁肽组因不良事件停药的患者比例（16.6%）高于安慰剂组（8.2%），这一差异似乎是由于司美格鲁肽组患者的胃肠道症状发生率较高。在治疗期间，患者的恶心、呕吐和腹泻并不罕见，尤其是在开始治疗和剂量增加期间。
GLP-1受体激动剂被认为对2型糖尿病患者具有心脏保护作用。这项临床试验旨在确定司美格鲁肽（一种长效GLP-1受体激动剂）是否可降低无糖尿病史的超重或肥胖患者的心血管风险。在17604例BMI≥27且既往有心血管疾病但无糖尿病的患者中，采用2.4mg司美格鲁肽皮下注射，平均持续时间33个月，结果显示，相比安慰剂，司美格鲁肽可将心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合风险降低20%。
司美格鲁肽降低心血管风险的机制，可能包括减少过多异常体脂的生理益处以及减重之外的作用。在高BMI范围内减重不仅可改善血糖水平和传统心血管中等风险因子，还可减少可能导致动脉粥样硬化和心肌功能障碍的异位脂肪组织。血管周围和心外膜脂肪组织对血管内皮和心肌有直接的不良影响。此外，减少过多异常体脂可改善与肥胖相关的全身性促炎和促血栓形成环境。
值得一提的是，2023年8月25日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity 的研究论文。
这项3期临床试验结果显示，司美格鲁肽还对心力衰竭患者有益。具体来说，与安慰剂组相比，接受司美格鲁肽治疗一年的肥胖的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，体重减轻更明显，严重不良事件发生了更低。
该团队随后还在Nature Medicine期刊发表了题为：Semaglutide in HFpEF across obesity class and by body weight reduction: a prespecified analysis of the STEP-HFpEF trial 的研究论文。