全球新冠病毒疫苗研发，有多少种疫苗？最新进展如何？

michaelr

https://new.qq.com/omn/20200427/20200427A05N6S00.html

较真要点：

• 1目前，全球在开发中不同阶段的疫苗候补大约有115种之多，其中有7个已进入临床阶段。在最乐观的情况下，疫苗的临床使用，最快要等到明年。
• 2目前开发中的疫苗种类，一共有4大类：灭活病毒疫苗、病毒特异性蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗，每一种类疫苗都各有优缺点。
• 3灭活病毒疫苗——最传统和经典的疫苗，但开发时间长、量产难度大；病毒特异性蛋白疫苗——比灭活病毒疫苗开发更快，但要找到有强抗原抗体反应的蛋白不容易；DNA疫苗——更节省时间，直接让人体细胞来完成合成蛋白，但要找到合适的DNA序列也更难了；载体DNA疫苗——利用腺状病毒做载体投递DNA，技术难题一步步加大，但精度一步步提升，时间大幅缩短；RNA疫苗——开发时间缩短，产生免疫的步骤最简化，但有可能最终合成的蛋白产生的免疫应答反应太弱。
• 4新冠病毒疫苗的研发，是一个全球各国科学家的大比拼，也是一个前所未有的大合作。无论是哪一种疫苗，哪一个团队成功，都是对人类的巨大贡献。
  

查证者：勿怪幸 |医学博士

                               
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到4月25日，新冠病毒的全球感染人数超过250万，死亡近20万人，成为不多见的全球肆虐的大传染病。

对于这样大范围的传染病，治疗手段却乏善可陈，而且治疗都属于亡羊补牢，感染后的补救措施。唯一的希望就是尽快开发出有效的疫苗，才有可能抑制新冠病毒的进一步扩散，也才有希望遏制病毒未来的卷土重来。

所以全球的科学家们都在夜以继日、争分夺秒地开发针对性的疫苗。以全所未有的速度进行设计测试、临床试验。这样一场异常艰难的与病毒的竞赛，无论哪一个团队抢到先手开发出疫苗来，都会是对人类莫大的贡献。

一、目前，全球在开发中不同阶段的疫苗候补大约有115种之多，其中有7个已进入临床阶段

根据可查数据，目前全球各国一共有115个针对新冠肺炎病毒的疫苗在开发的不同阶段。一些生物巨头公司纷纷加入竞赛，前后宣布疫苗的计划方案。葛兰素史克（GSK）和赛诺菲（Sanofi）这两个疫苗开发强手企业宣布合作，计划年底进入临床试验，如果一切顺利的话，有望明年进入临床使用的申请。辉瑞公司也宣布今年夏天有望开始临床试验，目标是明年申请临床使用。

读者可能会失望。这么说最快也得明年了。可是现在病毒正在杀死成千上万的人，等到明年也太晚了，太慢了。

是的，到明年的确有些太晚。但是要知道，如果真的明年就能有有效的疫苗出来，那就已经是创了纪录，是全所未有的超快速度了。 近些年疫苗开发速度最快的记录是埃博拉病毒疫苗，从开发到进入临床花了5年时间。而通常一个疫苗开发需要10年甚至几十年的时间。

疫苗开发怎么要那么长的时间呢？现在开发进行中的新冠病毒疫苗有哪些种类？各自优缺点如何呢？

根据现有资料，现在在开发中不同阶段的疫苗候补大概有115种之多，其中有7个已经进入了临床试验的不同阶段，这个数字还有望在接下来的数个月内迅速攀升。最快进入临床的是Moderna公司的mRNA疫苗mRNA-1273、康希诺生物的病毒载体疫苗Ad5-nCoV、Inovio公司的DNA疫苗INO-4800、深圳市免疫基因治疗研究院的LV-SMENP-DC和病原特异性aAPC疫苗、中国科兴生物技术公司的灭活疫苗，以及英国牛津大学的ChAdOx1病毒载体疫苗。这7个疫苗都先后进入了临床试验，而且都从不同角度出发，种类各不相同。颇有些八仙过海各显神通的感觉。

二、目前开发中的疫苗种类，一共有4大类：灭活病毒疫苗、病毒特异性蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗，每一种类疫苗都各有优缺点

这许多疫苗总结起来大概分了4大类。

疫苗说简单一点，就是模拟病毒，让这些类似病毒的微生物或者病毒的某些成分，比如病毒的蛋白、DNA或者RNA，在病毒感染人类之前就人为地输入人体内，让人体内的免疫系统未雨绸缪，提前做好准备。因为人体的免疫系统会针对病毒产生特异性的抗体蛋白，因为人体免疫细胞的记忆能力，这些抗体有望能长期在体内存在，未来如果接触到病毒，就会抑制甚至杀死病毒。所谓知己知彼方能百战百胜，疫苗就是这个思路。但因为病毒的致病性，我们不会拿真的病毒去刺激人体免疫系统，所以就用没有致病性病毒的部分蛋白，或者灭活了的病毒，还有现代生物技术所提供的体外合成 的病毒DNA和RNA，都可以拿来作为刺激免疫反应的病毒成分。

所以新冠病毒的疫苗大致分为灭活病毒疫苗、病毒特异性蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗几大类。

先了解一下病毒的基本结构，这对于了解疫苗的设计有帮助。

新冠病毒属于冠状病毒，是一种RNA病毒。这个病毒是一个球形的结构，外周是一层双层的磷脂外壳，外壳上有各种蛋白，其中，在电镜下看得很清楚的一个尖尖向外凸起、像刺一样的是棘突蛋白，它能帮助病毒突破细胞膜进入细胞。外壳内最中心是一段单链的RNA。病毒接触到人体细胞后，棘突蛋白通过尖尖的棘突进入细胞内。一旦进入成功，病毒会绑架人体细胞的各种细胞器，“逼迫”或者“欺骗”细胞按照病毒RNA的基因编码来合成病毒复制需要的各种蛋白质。合成完成后，组装完成的新的子代病毒会从细胞出来再去感染临近的细胞。这样周而复始，病毒得以无止境的复制。

那要开发一个新的病毒疫苗，就得从病毒的基本结构下手。病毒本身、病毒的表面蛋白、病毒内的RNA、病毒RNA逆转录后合成的DNA，都是可以用来作为目标的开发对象。

                               
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三、灭活病毒疫苗——最传统和经典的疫苗，但开发时间长、量产难度大

灭活疫苗，就是拿真的病毒做疫苗，但提前让病毒失去了致病性，只剩下“空架子”，保留刺激免疫反应产生抗体的特征。比如今年4月20 日中国的科兴生物技术公司与中国科学院联合发表预览文章，公布该团队开发的新冠肺炎病毒的活疫苗的动物实验结果。这是首个公开报道的新冠疫苗动物实验研究结果。这个病毒就是典型的灭活疫苗。灭活疫苗顾名思义，就是拿被灭掉了活性的病毒来做疫苗。因为本身就是病毒，所以一旦注入人体后，产生的免疫反应强烈持续。这也是最为传统和经典的疫苗。因为灭掉了活性，所以不会致病，但疫苗保留了病毒的许多特性，尤其是抗原性，能模拟病毒在人体内产生特异性的抗体。

据公布的论文数据，这个疫苗在小鼠、大鼠和灵长类动物中均诱导产生了新冠病毒特异性中和抗体。在第0、7和14天给恒河猴接种不同剂量的灭活疫苗，结果显示，新冠病毒特异性的免疫球蛋白和中和抗体在第2周被诱导出来，并持续增加，抗体滴度与恢复期新冠患者血清中的抗体滴度相似。接种7天后，猴子的咽喉和肺泡均未测到病毒。第22天的时候，与对照组相比，疫苗免疫后的恒河猴肺部组织病理变化显著减小，病毒量也明显下降。显示该疫苗对新冠病毒提供了期待的保护作用。受此动物实验的结果的鼓舞，该灭活疫苗于4月13日开始了临床试验。据该公司公布的资料，有望在5月进入二期试验。

灭活疫苗的缺点是开发时间长、生产困难，对大量生产的要求非常严格。因为想象一下就可以理解，要培养分离病毒，人为灭活后再做疫苗。远不如用蛋白片段做疫苗，甚至直接用病毒的DNA或者RNA做疫苗来的快。以前通常是通过高温灭活病毒，现在几乎都是通过化学手段将病毒的蛋白变性。这是个需要高精确度的过程，很不简单，既让病毒失去致病能力，又不至于完全丧失激活人体免疫反应的能力。所以需要多次尝试。还要找到合适的办法量产病毒。此外，因为是灭活后失去活性的病毒，也往往没有活的病毒那么强烈的免疫反应能力，最终能否产生期待的抗病毒效应也是一个未知数。

所以就有了一些新的办法。

四、病毒特异性蛋白疫苗——比灭活病毒疫苗开发更快，但要找到有强抗原抗体反应的蛋白不容易

该方法不需要培养病毒，而只需要知道病毒的基因序列，通过现代生物手段直接在实验室按照病毒基因图谱合成病毒的蛋白质（重组蛋白），而且只合成病毒能刺激免疫反应的那些特殊抗体，抛弃掉致病的部分。这样的蛋白疫苗完全没有病毒的致病性，只保留病毒的抗原特性。而且因为不需要培养病毒，通过基因重组技术就可以快速合成蛋白。所以可以做到快速开发，比起培养病毒要直接简便。但因为需要找到既能激发免疫反应又没有致病性的病毒蛋白或者蛋白片段，要求的技术含量非常高。一个病毒的外周蛋白可以有许多种，要找到最佳组合显然不是一件容易的事情，需要做各种的尝试。合成的蛋白还有可能根本没有想要的抗原性，不能激发抗体的产生，没有抗病毒性。另外，重组蛋白大量合成要求的生产条件也是非常的苛刻，成本很高，这也是一个需要跨越的障碍。

五、DNA疫苗——更节省时间，直接让人体细胞来完成合成蛋白，但要找到合适的DNA序列也更难了

更进一步，连蛋白合成都不做，直接将用来指导细胞合成病毒蛋白的病毒DNA序列投入到人体细胞内，让人体细胞自己按照DNA的信息来完成本来需要在实验室和厂房合成生产蛋白的工作，将厂房直接搬到人体细胞内。这就是DNA疫苗。

一旦知道了病毒的基因序列编码，找到病毒最能刺激人体免疫反应的那一段合成蛋白的DNA序列，在这一段DNA前后加上促进DNA转录的促进子和终端终止合成的基因信号，再将这一段DNA（通常用质粒）投入到人体细胞内，细胞按照DNA的蓝图合成病毒的蛋白，这段蛋白刺激免疫细胞，就可能合成需要的抗体。下次遇到真的病毒了，抗体就会产生强烈的抗原抗体反应，从而杀灭病毒。这样就既省掉了灭活病毒需要的培养病毒的麻烦过程，连在体外通过生物技术合成蛋白质都省掉了，直接让人体细胞来完成合成蛋白。益处显而易见，节省宝贵的时间，也免掉了大量合成重组蛋白的严苛条件和繁琐过程。而且细胞自己合成的蛋白质会按照自身细胞内的机制对蛋白进行二次加工，合成最适应体内环境的蛋白。DNA容易合成，也可以大量生产，要求的条件也不算高。一个小型实验室就能自己合成DNA片段。但弊端也很明显。找到合适的有强抗原抗体反应的蛋白本身就不容易，要找到直接编码这段蛋白的DNA序列，还要确保进入细胞后还能按照预期合成想要的蛋白质，在进入人体细胞之前这一段DNA还要保证不被人体免疫细胞先消灭掉，难度就可想而知了。

要解决这个问题，就有了载体DNA疫苗。

六、载体DNA疫苗——利用腺状病毒做载体投递DNA，技术难题一步步加大，但精度一步步提升，时间大幅缩短

比如牛津大学的ChAdOx1疫苗。这个疫苗将新冠病毒能激发抗原反应的病毒表面的棘突蛋白的DNA序列装进另一个腺状病毒中。腺状病毒很容易在实验室被修改结构，失去致病性，但保留很容易进入人体细胞内的特性。将新冠病毒合成表面棘突蛋白的那一段DNA装进无害的腺状病毒内，然后让腺状病毒感染人体细胞，就可以借机将新冠病毒的DNA带入人体细胞内，而且利用腺状病毒容易复制的特性，在人体细胞内合成新冠病毒的蛋白质，从而得到预想的病毒抗原，刺激人体免疫系统产生对应的抗体。疫苗的功能就达到了。

简单的说，就是利用腺状病毒这个交通工具，传递新冠病毒的DNA编码给人体细胞。人体细胞起到一个工厂的作用，按照DNA图纸合成病毒的蛋白。这是一个相对完美的方案。从灭活病毒疫苗，到不要病毒只要体外合成的病毒蛋白，再到直接利用病毒的DNA做疫苗，再利用腺状病毒做载体投递DNA，技术难题一步步加大，但精度一步步提升，时间大幅缩短。如果这个能在临床试验中获得预期的效果，显然是最佳方案之一。但DNA载体疫苗的缺点也很明显。因为步骤繁多，一步出错，就全盘皆输。好不容易通过载体将DNA送进了细胞内，细胞却不按照预定计划生产蛋白，或者生产的蛋白不合标准，没有想要的刺激免疫反应的能力，甚至于疫苗DNA不受控制的融入了人体自身的DNA序列中，产生了不想要的怪异蛋白而出现预想外的副作用，都是有可能的。毕竟，步骤越多，技术要求越高，不可控因素也就越多。

七、RNA疫苗——开发时间缩短，产生免疫的步骤最简化，但有可能最终合成蛋白产生的免疫应答反应太弱

还可以更进一步，不用逆转录合成的DNA，而是直接用病毒的部分RNA来做疫苗。

第一个做临床试验的Moderna公司的mRNA疫苗mRNA-1273就是这么干的。RNA疫苗跟DNA疫苗原理接近，不过更加直接。我们知道，生物的遗传密码储存在细胞核内的DNA中。DNA的遗传密码掌控了一切生物活动，指导生物体内的细胞合成何种蛋白质，以保证和维持生理活动的正常运行。但DNA只有四个基本编码，CGAT，而且DNA存在于细胞核中，细胞核并不能合成蛋白质。要将DNA的密码翻译出来合成蛋白质，就需要RNA。RNA将DNA的编码抄写下来（转录），然后从细胞核出来，进入细胞浆。细胞浆内的细胞器按照RNA的编码指示，将这4个基本编码翻译并且合成氨基酸。不同的氨基酸排列组合就形成不同的蛋白质。所以DNA疫苗送入细胞后，还得进入细胞核去转录成RNA。RNA从细胞核出来，指导细胞浆内的细胞器合成模拟病毒的蛋白质，释放后刺激人体产生抗体。那直接用RNA做疫苗，直接将病毒的部分刺激抗体产生的那一段RNA送入人体细胞浆，就不需要再进入细胞核，可以直接在细胞浆内合成蛋白了，比DNA疫苗又省了一步，更加直接。

RNA疫苗的优点很多。步骤最简化，副作用产生的可能就越小。也就不会产生其他因为蛋白质或者载体或者DNA而产生的各种障碍，既不会像蛋白那样产生可能的严重的预想外的免疫应激反应，也不用担心会像病毒DNA那样融入人体染色体中而长期存在，甚至产生变异蛋白。而且流程的缩短，不仅仅是缩短了时间，也省掉了体外合成蛋白质还要进行测试调控修正的过程。因为只需要病毒的遗传编码就可以短时间内设计出mRNA疫苗。这也是为何此次Moderna可以如此快速进行临床试验的原因。mRNA携带有病毒激发免疫反应的遗传编码，进入细胞后，人体细胞将其视为自己的遗传信息，直接按照图纸合成“武器”，这样合成的“武器”比起在体外‘加工厂”合成的更加“原厂化”，就可能更加精准，“杀伤力”更大。此外，mRNA疫苗可以同时编辑进多个蛋白质信息，比如同一病毒不同部位的多个致病蛋白质的遗传编码都可以编写进去，在细胞体内一次性合成，形成更加复杂、功能更全面的疫苗。

但缺点也不少。比如有可能最终合成的蛋白产生的免疫应答反应太弱。最近有论文报道年轻感染者康复后检测没有发现有抗体存在，说明该RNA病毒有可能在被人体免疫系统清除后，不留下任何长期的抗体。这也让RNA疫苗产生的抗体到底能有多强烈多持久的免疫力画上一个大大的问号。另外，因为RNA不像DNA或者蛋白那样稳定，很容易就会被体外体内的各种环境所降解破坏掉，怎么能保证RNA疫苗进入人体细胞、合成蛋白、最终产生预想的抗体也是一个很大的难题。

新冠病毒疫苗的研发，是一个全球各国科学家的大比拼，也是一个前所未有的大合作。希望早日看到临床试验的好消息，无论是哪一种疫苗，哪一个团队成功，都是对人类的巨大贡献。

本文编辑：dorili