切断肿瘤的生命线！《细胞》子刊：改变一步可让癌细胞...

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]▎药明康德内容团队编辑  

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]对快速生长的癌细胞来说，设法弄到足够的能量是头等大事，它们的细胞增殖和各种细胞功能都离不开能量支持。过往研究发现，许多肿瘤类型会高度依赖线粒体的氧化代谢，用以维持侵袭性的生长和转移。这一点也不难理解，毕竟线粒体是细胞的能量工厂，癌细胞理所应当会提升线粒体的工作量。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]以急性髓系白血病（AML）为例，这类癌症侵袭性很强，扩增速度很快，这与它们增强的线粒体功能分不开。针对这种快速增殖情况，科学家也认为AML肿瘤的线粒体或许是一种可行的治疗靶点。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]据最近发表于《细胞-代谢》的新研究，来自得克萨斯大学奥斯汀分校的科学家发现，AML细胞会通过扩大“燃料”的输送通道来加速线粒体运转，从而为肿瘤生长提供更多支持，而研究者通过合理降低特定蛋白水平，可以减少癌细胞线粒体的“燃料”供应，抑制肿瘤的生长。

据论文介绍，快速增殖的细胞对氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的需求很高，而氧化代谢过程中，线粒体就成为了NAD+的枢纽。癌细胞往往会试图上调NAD+的合成途径来加速增殖，这对AML肿瘤来说也不例外，许多研究发现NAD+水平越高，AML对化疗的抵抗性就越强。

                               
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▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
但在实际治疗中，我们无法直接清除个体的NAD+，因为正常的细胞功能同样是需要NAD+的，这要求我们需要找到并控制癌细胞中特殊的NAD+调节方式。而研究者发现，转运蛋白SLC25A51恰好承担了调节NAD+的工作，它会选择性地将NAD+从细胞质转运到线粒体内部，从而提升ATP的生产水平。
研究者从一些AML患者处获得了部分肿瘤样本，同时他们对细胞的SLC25A51水平进行了检测，与正常水平相比，AML肿瘤细胞的SLC25A51有着明显地提升，并且SLC25A51水平越高的患者，他们的治疗效果往往也越差。
他们尝试在多种类型的白血病肿瘤中敲除了SLC25A51，结果可以看到这些细胞中线粒体内部的NAD+水平减少，与此同时肿瘤细胞的增殖受到了明显抑制。

                               
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▲破坏SLC25A51可以降低小鼠的肿瘤负担（图片来源：参考资料[1]）
除了在细胞实验中可行，这种策略对肿瘤小鼠同样有效。相同时间进行AML肿瘤移植的小鼠，如果降低了SLC25A51的表达，大约在3周后就能观察到肿瘤负担降低，与对照组相比，它们脾脏中出现的转移癌细胞数量更少，小鼠存活时间得到了延长。这种变化不会影响例如糖酵解的其他过程。
同时，抑制SLC25A51可以与常规的化疗手段结合，进一步提升小鼠的生存率，研究者认为这是因为SLC25A51的减少，会使癌细胞会对化疗药物更加敏感。
作者指出，未来我们需要寻找一种能安全降低SLC25A51的分子，它需要将SLC25A51降低到基本水平，但是不会影响正常表达。这样可以特异性地抑制过度表达SLC25A51的癌细胞，而不会对健康细胞产生副作用。
参考资料：[1] Scientists uncover technique to cut off cancer's fuel supply. Retrieved February 20, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2 ... ue-cancer-fuel.html[2] Mu-Jie Lu et al, SLC25A51 decouples the mitochondrial NAD+/NADH ratio to control proliferation of AML cells, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.01.013