较真丨降血脂疫苗已上市，打一针顶半年？高血脂患者真...

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https://new.qq.com/omn/20211114/20211114A01XCF00.html

较真要点：

• 1这款名为Inclisiran的新药，严格来说不是大家所熟悉的预防性疫苗，而是一种治疗高血脂的靶向药。
• 2有研究显示，在其他降脂药无效或已经发挥了最大降脂作用的情况下，Inclisiran仍能取得显著的降脂疗效。Inclisiran降脂作用持续时间也更久，说它“打一针顶半年”不为过。
  

查证者：李青丨天津大学泰达医院肾内科主任医师

                               
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随着人们生活水平的提高，得高血脂症的人也在增加，近年来还有年轻化的趋势。得了病，就要吃药。降血脂药当中最常用的就是他汀类药物，不过有的人不规律吃药，有的人吃药效果不佳。因此，医学界也一直在研究更有效降血脂的办法。

最近有报道称，一款降血脂疫苗已经上市，一年打两针就行，能帮助患者甩掉药罐子。这款疫苗是什么，真的如此神奇吗？

一、这款新药严格来说不是“疫苗”，而是一种靶向药

我们都知道，现在治疗肿瘤最好的药物是靶向药。就像打靶一样，药物可以精准击中肿瘤的基因，抑制基因复制，进而抑制肿瘤生长。因为是精准的“狙击”治疗，较少误伤其他基因，因而这类药物的副作用也相对较少。

最初，靶向药物是作为抗癌药物开发的，但随着技术的进步，靶向药已不仅限于抗癌药物。报道中的这款新药叫Inclisiran（目前还没有正式的中文名字），其实是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的一种靶向药。

Inclisiran属于小干扰RNA，想要了解Inclisiran，首先要了解以下两个医学基础知识。一是小干扰RNA（Small interfering RNA, siRNA），也叫短干扰RNA，是一个长约20-25个核苷酸的双股RNA。它进入人体后，可以干扰某个特定基因的合成。例如肿瘤的靶向药就是一种小干扰RNA，进入人体后可干扰肿瘤某个基因的复制，抑制肿瘤的生长，以此来消灭肿瘤。

二是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）。我们知道，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是导致动脉粥样硬化的罪魁祸首，控制好低密度脂蛋白胆固醇，就可以预防和治疗动脉粥样硬化。

人体中的低密度脂蛋白胆固醇与肝细胞膜上的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合后，就会被降解和转化。如果低密度脂蛋白受体含量下降或者功能有缺陷，它清除低密度脂蛋白胆固醇的能力就会降低，最终导致血脂升高，动脉内膜粥样斑块形成。

而PCSK9可以增加低密度脂蛋白受体的降解，导致受体不能有效清除低密度脂蛋白胆固醇，进而升高血液中的低密度脂蛋白胆固醇水平。

也就是说，PCSK9“克”（抑制）低密度脂蛋白受体，低密度脂蛋白受体“克”低密度脂蛋白胆固醇。如果PCSK9被“克”， 那么低密度脂蛋白受体的含量会增加，低密度脂蛋白胆固醇就会减少。

具体到Inclisiran这种新药，它属于小干扰RNA，进入人体后，会针对性地干扰PCSK9的合成。而PCSK9含量下降，会增强低密度脂蛋白受体的活性，提高其清除低密度脂蛋白胆固醇的能力。这就是Inclisiran发挥降脂作用的机制。

因此，严格来说，Inclisiran不是大家所熟悉的预防性疫苗，而是一种治疗高血脂的靶向药。

二、临床研究显示，这款新药确实能有效降血脂

2020年初，美国心脏病学学会科学大会上发表了Inclisiran的全球三期临床研究ORION-9的研究结果。结果显示，和安慰剂相比，Inclisiran可显著降低高脂血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平达47.9%。

在另一项大型三期临床研究ORION-10中，入选的患者均曾接受最大耐受剂量的常规降脂治疗，但血脂仍未达标。在此基础上，这些患者使用了Inclisiran 300 mg，结果显示，与安慰剂相比，Inclisiran可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇约52.3%, 且总体安全性良好。

可见，在其他降脂药无效或已发挥了最大降脂作用的情况下，Inclisiran仍取得了显著的降脂疗效。

此外，Inclisiran的降脂作用持续时间也更久，在初始治疗后3个月使用第二针，之后患者每年仅需2次皮下注射就可有效控制血脂。从这个角度看，确实可以说“打一针顶半年”。

在全世界范围内，心血管疾病都是威胁人类健康的“第一杀手”。世卫组织发布的《2019年全球卫生估计报告》指出，2019年，动脉粥样硬化性心血管疾病在全球十大死亡原因中居首位。

目前的降血脂疗法如服用他汀类药物，虽然有效，但达标率仍然不足。这款降血脂靶向药的问世，将给人类的健康带来更多的希望和益处。而根据媒体报道，去年年底，该药物已经在欧盟获得了上市批准，今年7月，在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，博鳌超级医院已完成全国首针注射。

本文编辑：connerliu

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INCLISIRAN获批上市：有效、安全、持续 小核酸药物开启常见病时代
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行业事件。近日，欧盟委员会（EC）批准将 inclisiran（Leqvio）用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。此次获批是基于其有力的ORION 系列临床研究数据。这是first-in-class 也是目前唯一一个获批用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小干扰RNA（siRNA）药物。

    点评。

    对于他汀药物治疗无法达到疗效的高胆固醇血症或混合性血脂异常患者，inclisiran 具有持续、优异的有效性和安全性。根据Norvatis 官网，此次获批主要基于ORION-9、10 和11 三项临床试验。根据NEJM 文献，ORION-10 和11 分别纳入了1561 名和1617 名动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者或具有ASCVD 风险的人群；两项试验中患者的他汀药物服用率分别为89%和95%，其中接受高强度剂量的分别达到68%和79%，但这些患者LDL-C 水平仍然偏高；结果显示，第510 天时，两项试验中inclisiran 组的LDL-C 水平分别较安慰剂组降低了52%（95%置信区间[CI]为49%~56%）和50%（95%CI为47%~53%），不良事件与安慰剂组大致相当。根据NEJM 文献，ORION-9显示inclisiran 用于治疗家族性高胆固醇血症也有持续、优异的疗效和安全性。

    根据Norvatis 官网，inclisiran 只需每年两次注射给药，有望解决患者长期依从性的难题；FDA 也正在审查其上市申请（PDUFA 日期为12 月23 日）。

    首次获批用于常见病，开启了小核酸药物从罕见病转向常见病的新时代。根据Nat Rev Drug Discov 文献，此前全球共有9 个小核酸药物获批，包括3 个siRNA和6 个反义寡核苷酸（ASO），已在罕见病领域取得成功。而根据WHO 官网，目前心血管疾病是全球首要死因，2019 年全球心血管疾病死亡人数近900 万人。

    根据Norvatis 官网，即使使用他汀类药物，仍有80%的高危患者LDL-C 仍无法降至目标水平。我们认为，Inclisiran 获批标志着其用于常见病的有效性和安全性得到了药品审查机构的认可，将开启小核酸药物用于常见病治疗的新时代。

    国外龙头积极布局，国内企业加速追赶。根据Alnylam R&D开放日资料，Alnylam除开发了inclisiran 外，还有多款治疗常见病的在研小核酸药物，例如ALN-AGT降低血管紧张素原的表达以控制血压，其1 期临床数据显示受试者收缩压平均降低16.8mmHg，舒张压平均降低9.1mmHg；Alnylam 计划于2021 年进一步公布1 期数据，并于2021 年中期启动2 期临床。国内方面，根据Ionis2019 年报，苏州瑞博生物和Ionis 共同开发用于2 型糖尿病治疗的IONISGCGRRx已于2019 年10 月启动2 期临床；根据圣诺制药官网，圣诺制药2020 年12 月21日宣布，STP705治疗皮肤鳞状细胞癌的2a期临床取得安全高效的治疗结果。

    投资建议。我们认为小核酸药物降低开发难度、缩短开发时间的特点使其可能成为继小分子、单抗后的第三波制药浪潮；由罕见病成功转向常见病领域，给未来的市场空间提供了可能。国内已有苏州瑞博生物、圣诺制药等未上市企业进行相关布局，值得持续关注。此外，我们建议关注在小核酸药物方面积极展开合作的国内上市公司包括信达生物（H 股）；同时关注布局小核酸药物的创新药产业链公司，如药明康德、凯莱英等。

    风险提示。临床试验出现新的安全性事件；临床进度不达预期；新药审批进度不达预期。