特效药仍在攻关

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▲ 2月8日，东北制药集团有限公司员工在生产车间进行药品生产工作 潘昱龙摄/本刊

◆为何老药新用？

◆新药研发难在哪里？

◆AI助力情况如何？

◆相关药物研发进展如何？

文丨《瞭望》新闻周刊记者扈永顺

新冠肺炎的特效药仍在紧急攻关中。

2月13日，中国生物技术股份有限公司发布消息称，公司已成功制备出用于新冠肺炎临床治疗的特免血浆。在目前尚缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下，采用这种特免血浆制品治疗新冠病毒感染是有效的方法，可大幅降低危重患者病死率。

此前的2月4日，中科院武汉病毒研究所与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心发表联合研究成果，称在抑制2019新冠病毒药物筛选方面取得重要进展。

该研究显示，瑞德西韦（Remdesivir）和磷酸氯喹（Chloroquine）在细胞水平上能有效抑制新型冠状病毒的感染，其在人体的作用还有待临床验证。

磷酸氯喹在上世纪40年代被用于治疗疟疾，后用来治疗类风湿性关节炎等疾病，瑞德西韦则是核苷类似物，目前在刚果（金）开展治疗埃博拉出血热的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，尚未上市。不过，瑞德西韦由于成功治愈美国首例新冠肺炎患者而被寄予厚望，目前正在武汉开展临床研究。

在国务院联防联控机制17日召开的新闻发布会上，科技部生物中心副主任孙燕荣介绍，基于前期的临床研究结果，可以明确磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有一定的疗效。

安全有效的治疗药物从来都是征服疾病的重要武器。在新冠肺炎疫情肆虐的当下，相关药物研发进展如何？

为何老药新用

国家卫健委2月8日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）》（下称《诊疗方案5》）明确：“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。”

《诊疗方案5》提出的抗病毒治疗办法是：试用α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦，或可加用利巴韦林。

记者采访中获悉，α-干扰素是机体免疫细胞产生的一种细胞因子，是当机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应而产生的一组结构类似、功能接近的低分子糖蛋白。这些糖蛋白因为能够杀死、抑制病毒的复制等，从而使α-干扰素产生广谱抗病毒、免疫调节和抗肿瘤等作用。

洛匹那韦/利托那韦（克力芝）则是科学家利用已有分子库和数据库，筛选出的可能对冠状病毒有治疗效果的药物。

据专家介绍，克力芝是治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的药物。而实验结果表明，洛匹那韦对新型冠状病毒的水解酶也有一定抑制作用。利托那韦本身抗病毒活性弱，但它可以提高洛匹那韦在体内的浓度和作用时间，故而这两种药一般作为复方一起使用。

此外，《诊疗方案5》中提示加用的利巴韦林俗称病毒唑，也是一种广谱强效的抗病毒药物，属合成核苷类似物，对许多病毒有抑制作用。

α-干扰素和利巴韦林都是广谱抗病毒药物。在新冠肺炎疫情暴发前，它们已广泛应用于治疗不同的病毒感染，包括冠状病毒肺炎，如SARS和MERS。这两种药物早已获批上市，但因为是广谱抗病毒药物，它们的靶向治疗性不强，不能有针对性地治疗新冠肺炎，特别是利巴韦林，其在临床使用中副作用非常大。

显然，《诊疗方案5》提供的新冠肺炎用药选择，基本属于“老药新用”。

在首都医科大学附属北京朝阳医院总药师刘丽宏看来，“老药新用”是由现实情况决定的。她解释说，新药研发是一个非常漫长的过程，疫情突如其来，因此科学家多从“老药新用”的角度去筛选，这样可以有条件地省去一些环节，加速药物上市以应急。

新药研发之难

至于新药研发的规律，业界的共识是——万里挑一。

清华大学药学院院长丁胜说，创新药研发过程复杂，大致包括三阶段：

其一，候选药物研发阶段。需要制定严密的新药研究计划和实验设计，了解人体致病的机理、认知疾病发生的原因，确定针对疾病的药物作用靶点，在实验室发现对这些靶点有作用的新分子，进而优化这些新分子的活性和专一性。通过体外细胞实验、动物体内实验了解其毒性，以及在动物体内的代谢过程、作用部位和作用效果等。

其二，药物临床前研究阶段。该阶段包括药物的放大合成工艺、提取方法、剂型选择、药品制备工艺等，进一步在多个（大）动物模型中做长期给药的药理、毒理等研究。

其三，药物临床研究阶段。丁胜说，临床试验是药物研制中的重要一环，药物临床研究需报批临床试验，再经过人体临床试验的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，证实安全性和有效性后才能获批上市。

北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心研究员裴剑锋说，从初步筛选的百万个化合物及随后千百个逐级候选药物优化中，可能只有一个能被选出来做成药物。“新药研发失败率非常高，任何一步失败都会导致最终失败。”

显然，开发创新药物并将其推向市场是一个耗时较长且艰难的过程。

哪怕是“老药新用”，临床试验同样步履艰难。“即便是克力芝这样的‘老药’用于治疗新冠肺炎，仍需要充分确凿的循证医学证据，以科学合理确定给药剂量和方案，保证安全性、有效性。”一位不愿具名的药学专家说。

正是这些原因，刘丽宏直言：“尽管公众对新冠肺炎的特效药充满期待，但仍要保证临床试验研究的公正、客观，需要按照随机、双盲、对照的试验设计来评价药物的有效性和安全性，研究结果将通过研究结束后的揭盲，并通过统计专家的分析才能得出最后结论。”

AI助力新药研发

目前，AI技术的介入，有望缩短研发时间，降低研发成本。

据了解，前文所述瑞德西韦的“脱颖而出”，背后就有AI人工智能提供支持。团队专家表示，他们正是通过虚拟筛选和实验相结合的方法，筛选可能对新冠肺炎有治疗效果的分子，并最终锁定了包括瑞德西韦在内的7种药物。

专家认为，AI的大数据分析、算法、超强算力等，不仅可以用于筛选老药，也可用于新药研发，目前已有多家机构将AI应用于理解疾病机理、生成数据和模型等。

北京英飞智药科技有限公司CEO邓小兵介绍说，公司将AI技术与资深药物研发专家的经验融合，开发出药物发现系统“智药大脑”，可在药物靶标重定向、基于靶标药物筛选等药物开发环节实现效率提高，进而将进入临床试验前药物开发周期从3～6年缩短到6个月至2年，大大降低研发成本。

此外，药物上市后，AI亦能发挥作用。丁胜分析，利用AI技术分析患者的海量生物信息，可以发现疾病与药物新的相关性，进而探索发现药物对细分人群及其他病症的有效性和安全性。“例如流感高发季，会有一些服用不同抗流感药物的人群，当新冠肺炎暴发后，服用不同抗流感药物的人群与没有用药的人群，他们感染新冠肺炎的几率有什么不同，如果正在服用某种抗流感药物的人群患新冠肺炎率低，那么就可以进一步探知该抗流感药物是否有抵抗新冠病毒的作用。”从这个意义上讲，AI技术的应用将推动整个新药研发，实现药企与患者的双赢。

有了AI的助力，科学家能否跑赢新冠病毒？LW

刊于《瞭望》2020年第7期