【编者按】
高中学历的徐伟给患有Menkes综合征儿子自制化合物组氨酸铜；43岁京东集团副总裁蔡磊确诊渐冻症后投入千万巨资、建立上亿规模基金，推动药物研发自救；曾经70万一针的诺西那生钠注射液高值罕见病药物首次纳入中国医保……
2021年，“罕见病”牵动人心，在中国受到前所未有的关注。
然而，在一个个写满“爱和生命”的故事背后，我们仍然需要清醒地看到：中国对罕见病的关注历史尚短，未来仍充满不确定性和诸多困难。中国医学科学院北京协和医院院长张抒扬表示，发达国家对罕见病的规范管理与研发激励始于上世纪80年代，而我国多个关键环节在2015年以前都近乎空白。
罕见病患者究竟有多少、他们又各自分布在哪里；即使在顶级医院，能胜任罕见病诊疗的医生有多少？患者如何精准找到他们；已在中国获批的罕见病药物可及性如何？更多无药可治的疾病还需要等待多久；罕见病药物国产化有多难？中国罕见病政策体系又何时成熟；新冠疫情持续肆虐的形势之下，罕见病领域来之不易的推进是否又将不得不暂停？
实际上，这不仅是中国的难题，罕见病在全球范围内都是巨大的挑战。从疾病本身角度出发，它是人类面临的最大医学挑战之一。与此同时，鉴于80%的罕见病为遗传性疾病，这些患者群体基因突变值得所有人关注，因为这样的风险并非和你我全然无关。
澎湃新闻在下半年采访了罕见病领域的相关人士，包括患者、医生、科研人员、药企负责人、政策推动者等在内的20余位受访者，为我们讲述了罕见病之“痛”，也为未来的艰难征程投下了各自所能给出的一道光。
“蝴蝶宝宝”、“粘宝宝”、“不食人间烟火的孩子”、“熊猫宝宝”、“瓷娃娃”……
这些看似美丽的名词对应的医学术语，分别为遗传性大疱性表皮松解症（EB）、黏多糖贮积症（MPS）、苯丙酮尿症（PKU）、戈谢病（GD）、成骨不全症（OI）……公众对此大多陌生，只是对它们的总称——罕见病（rare disease）略有耳闻。
罕见病通常较为复杂，如果不是特别关注的临床医生，可能一辈子也就记住几个不同寻常的病例。有些罕见病在某些时候还会以类似常见病的症状出现：比如“过敏”，抑或是“腹痛”等。
浙江省医学会变态反应学分会主任委员、浙大二院过敏科汪慧英主任医师在接受澎湃新闻（
www.thepaper.cn）记者采访时以其研究的遗传性血管性水肿（HAE）为例谈到，如果有脸肿、手脚肿等表现的患者来过敏科就诊，医生基本上就考虑过敏，“很多过敏本身也查不出原因，医生就给患者开抗过敏药，而这一疾病水肿的特点是发作性、自限性的，患者自己能好，或者吃了药他马上就能好，很小一部分治不好，医生则会认为有些人对药物不敏感。”
HAE在1888年由William Osler首次报道，当时对此病的描述为具有非常强的遗传倾向，水肿可以发生在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状。汪慧英表示，水肿除了累及颜面、四肢等之外，消化道黏膜水肿发作则会表现为剧烈腹痛，而更致命的是呼吸道黏膜水肿，可因喉部水肿导致窒息，抢救不及时可窒息死亡, 致死率高达11%-40%, 是HAE的主要死因之一。
William Osler是约翰斯霍普金斯医学院的创始人之一，被认为是现代医学之父。他建立的住院医师制度影响了现代医学。他成书于1892年的《医学原理与实践》是沿用至今的经典教材。
“一般的话，59%的患者一年都会有一次喉部水肿发作。”汪慧英提及，但患者在没有明确诊断之前，常常在皮肤科、耳鼻喉科、消化内科等多次就诊，以消化道黏膜水肿为例，剧烈腹痛就常常被误诊为急腹痛，“实在找不出原因就剖腹探查，有一篇文献报道的病例曾经一年开刀7次。”而实际上，如果患者就诊时遇到的医生恰好能意识到可能是HAE，就可以通过C1酯酶抑制物（C1-INH ）功能检查和浓度检测对其进行基本诊断。
有研究数据表明，遗传性血管性水肿患者从发病到明确诊断，平均需要约13年。这只是罕见病诊断之难的一个缩影。
需要注意的是，正如中国著名医学遗传学专家、中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所遗传学研究员黄尚志教授所言，看待罕见病的识别、诊断和干预，应将其视为“一个科学发展的问题”。他强调，“即使是医务人员，对于罕见病的认识也是逐步提高的，不同的机构、不同的人员，认识都是在逐步提高。”
从全球范围来看，目前已确定的罕见疾病已超7000种，约占人类疾病的10%，且数量在不断增加，每年大约有250种新疾病加入罕见病名单。这些疾病或因遗传、自身免疫、基因突变导致，或病因尚不明，全球大约有3.5亿罕见患者。
值得注意的是，罕见病各病种发病率存在极大差异，在缺乏有效登记和流行病学调查的情况下，中国实际上难以估计罕见病人群数量。在澎湃新闻（
www.thepaper.cn）记者获得的一份报告中，针对中国《第一批罕见病目录》的流行病学分析显示，大多疾病发病率仍显示空白。不过，也有相关研究估计，中国有2000-54000万罕见病患者。
“在讲罕见病时，我们甚至很难讲近20年的情况，中国真正提出罕见病概念也就是最近10年左右，而直到最近5年政府介入之后，罕见病才真正意义上被关注起来。”浙江大学医学院附属第二医院（下称“浙医二院”）副院长、中国罕见病联盟浙江省协作组主任吴志英教授在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时如是表示。
浙江大学医学院附属第二医院副院长、中国罕见病联盟浙江省协作组主任吴志英教授（中）
2018年5月，国家卫健委、科技部、工信部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部委联合公布《第一批罕见病目录》，121种疾病纳入目录。2019年2月，国家卫健委办公厅发布了《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，为加强我国罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者健康权益，国家卫健委决定建立全国罕见病诊疗协作网。
全国罕见病诊疗协作网包括1家国家级牵头医院、32家省级牵头医院和291家协作网成员医院，浙医二院即为浙江省省级牵头医院。今年的11月1日，由吴志英推动创建的浙医二院罕见病病区正式挂牌更名为“医学遗传科/罕见病诊治中心”，成为了独立学科。
这是国内唯一的罕见病病区。“大家看到我今年做了这件事，但这并不是我今年才有的想法和行为，而是我从福建医科大学附属第一医院到复旦大学附属华山医院时就想干的事情。”吴志英提到，多年以来，尽管国内医院诊疗水平不断提高，但仍以常见病和重疾为主，“没有一支专业队伍来看疑难杂症和罕见病。”
李定国教授是最早关注罕见病的医生之一，为罕见病已奔走17年。李定国是上海市医学会罕见病专科主委、上海市罕见病防治基金会理事长、上海交通大学医学院附属新华医院教授，他在接受澎湃新闻（
www.thepaper.cn）记者采访时表示，从临床角度出发，呼吁的焦点在于让更多国际已有药物尽快进入中国，让患者用有药可用。自此开端，随后就有了更多让他们始终心系的事情，他们努力推动在中国形成完整的罕见病诊疗和保障“生态”。
李定国是上海市医学会罕见病专科主委、上海市罕见病防治基金会理事长、上海交通大学医学院附属新华医院教授，曾任第十一届全国政协委员、九三学社中央委员、上海市政协副秘书长。
剖析这一“生态”的自然发生过程，提高公众对罕见病的认知、让罕见病患者“浮出水面”是摆在我们面前的第一道难题。
罕见病定义之争
人类对罕见病的认识和应对始于上世纪70年代，而罕见病作为一组疾病的名称被正式提出的时间更短。什么样的疾病是罕见病？如果顾名思义，就是相对于常见病来说更为罕见、发病率极低的疾病。
但从严格的罕见病的定义来说，实际上目前全球并无一个统一被广泛接受的定义，各国认定方法各不相同。尽管尚无统一标准，但美国、欧盟、日本、韩国、澳大利亚等国家和地区，或按照患病率、或按照患病人数，都进行了各自的界定。
例如，美国将患病人群小于20万人的疾病定义为罕见病；欧盟将患病率小于5/10000且威胁生命或造成长期痛苦的疾病定义为罕见病；日本对于罕见病的法律定义为患病人数低于5万（相当于少于日本人口总数1/2500）的疾病。
中国在定义这一关即遇到不小的障碍。中国医学科学院北京协和医院院长、中国罕见病联盟副理事长张抒扬教授等人主编的《罕见病学》一书到讨论到，明确定义罕见病需综合考虑所在国家的患病人口、诊疗水平、医疗保障以及社会福利等因素。而中国设置统一的患病率标准来确定罕见病范围的困难在于，“目前我国罕见病病种的患者人数、地域分布、医疗花费、诊疗路径等方面存在太多的未知”。
罕见病定义为何重要？曾任第十一届全国政协委员、九三学社中央委员、上海市政协副秘书长的李定国谈到，其长期与政府部门就罕见病话题展开讨论，希望开展罕见病医疗保障。2009年，时任上海市副市长、儿科顶尖专家沈晓明希望李定国等人给出两个数据，“一个是罕见病的定义，在中国应该怎么来划定？另一个是需要多少钱？”
在学术和政策制定的双重需求下，2010年5月17日，中华医学会医学遗传学分会在上海组织召开了中国罕见病定义专家研讨会，这是中国第一个罕见病定义专家研讨会。中华医学会医学遗传学分会专家以及在罕见病研究领域涉猎较深的权威临床专家20余人参会。2011年3月发表于《中国循证儿科杂志》的一篇述评文章公开披露了这场研讨会的主要内容和结论。
与会专家彼时建议，将我国的罕见病定义为患病率低于1/500000的疾病或在新生儿中发病率低于1/10000的疾病。然而，上述患病阈值被普遍认为过低且国内缺乏相关数据支持，最后并未获得普遍认可。时至今日，李定国仍然坚持，当时定义的界定标准严格背后是“有原因的”，初衷是尽快让罕见病医疗保障获得政府支持。
在由中国工程院院士、国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会原主任、哈尔滨医科大学校长张学和李定国领衔的《中国罕见病定义研究报告（2021）》中也回顾了当时的情况，主要提及了两点：第一、“罕见病”这种新的疾病分类方法包括数千种发病率极低的病种群，对当时的中国来说是比较陌生、经验不足及底数不清；第二、更重要的是基于当时的历史背景和经济水平。
实际上，即使到现在，中国罕见病的“底数”仍然是难以摸清的。
“理论上来说，真正的罕见病流行病学调查最好是进入社区，发现可能患有罕见病的患者就采集好信息，未明确诊断的再做好诊断工作。”浙江大学附属儿童医院党委副书记、中华医学会儿科学分会罕见病学组副组长、浙江省医学会罕见病分会副主任委员邹朝春在接受澎湃新闻（
www.thepaper.cn）记者采访时谈到，这种类似于人口普查的方式显然现阶段在罕见病这里是行不通的，目前就算做了患者登记，也仅仅是针对就诊、住院的罕见病患者的上报，“和真正的流行病学的发病率相比，这个数据还是要差很多。”
浙江大学附属儿童医院党委副书记、中华医学会儿科学分会罕见病学组副组长、浙江省医学会罕见病分会副主任委员邹朝春。
搁置争议的中国办法
争议数年，为规避前述种种问题，尽快推动相关工作，国内更多学者开始倾向于搁置定义，采用罕见病目录的方式，按照相关原则将符合条件的罕见病有优先纳入目录。
2016年，上海市卫生和计划生育委员会率先发布了《上海市主要罕见病名录（2016年版）》，纳入内分泌与代谢、肾脏、免疫、血液、消化、骨骼心血管、五官等系统的罕见病计56种，供上海市开展罕见病宣传、筛查、诊断、治疗、康复和进一步制定罕见病防治的相关政策参考。这是国内第一个具有官方性质的罕见病名录。
2018年5月11日，国家卫健委、科技部、工信部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部委联合公布《第一批罕见病目录》，血友病、白化病、肌萎缩侧索硬化、戈谢病、法布雷病等121种疾病纳入该目录。
这是国家层面首次以疾病目录的形式界定罕见病，被视为中国罕见病诊疗与保障工作的里程碑事件。
张学提到，目录的制定过程虽然十分艰辛，但在很大程度上弥补了中国第一个罕见病定义带来的不足。“《第一批罕见病目录》的出台，使得我国成为世界上第一个在罕见病领域采用疾病目录管理方式的国家，是用中国办法解决中国问题的创新之举。”
然而，罕见病定义始终是绕不开的。李定国表示，罕见病定义是工作规则和工作标准，罕见病目录则是具体实施内容。第二批、第三批等未来的罕见病目录基本标准究竟是什么？张抒扬等人在上述《罕见病学》一书中也有提到，罕见病目录更新时间原则上不短于2年，并根据患者注册登记数量、诊疗情况、费用负担情况调整。
李定国谈到，关注罕见病领域的人知道一个概念，“会看罕见病的医生比罕见病患者还罕见。”专业人士希望能对中国的罕见病“摸清底数”，但当前医疗和技术都还没达到这个水平。他补充强调，“人类对这类疾病认识仍不充分，国外对罕见病的定义也是参考了部分医院和部分地区的发病率，甚至最终的参考是国家的经济实力，也就是能够承担多少。”
值得关注的是，今年的9月11日，《中国罕见病定义研究报告2021》（下称“《研究报告》”）在中国罕见病/孤儿药定义第三次多学科专家研讨会上发布，提出将新生儿发病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人数小于14万的疾病划入罕见病。
该报告由张学和李定国领衔。张学在会议上表示，这次对定义的修改，是全国罕见病学术团体主委联席会议用专家的视角、站在专业的角度、集各方人士的智慧提出的定义标准，仅提供给政府和相关部门参考使用。
《研究报告》写道，在今后一段时间内，中国罕见病定义应当与不断出台的中国罕见病目录并存。罕见病定义是工作规则和工作标准，罕见病目录是具体实施内容；定义是较长期的宏观规划，目录是阶段时间内聚焦的罕见病病种和工作目标。
会议也指出，定义应该成为制定中国罕见病目录的主要标准之一、制定中国孤儿药定义的参考依据之一、调整国家基本药品目录的参考依据之一。罕见病定义要符合不断变化和发展的历史，应当对罕见病定义适时进行调整，使其符合社会发展的特点和民众的需求。
患者如何“浮出”
哪些疾病算罕见病？哪些疾病该优先纳入中国罕见病目录？这些问题的厘清将对相关政策制定将会提供参考依据。然而，定义如此艰难的背后，是真实时世界里罕见病患者的“识别困难”。
走到医生面前的患者，谁是罕见病患者？具体又是什么疾病？如何让更多的罕见病患者和能看罕见病的医生“精准连线”？这些在常见病中不是问题的问题，将考验一名医生几十年积累下来的专业实力和经验，也需要更先进的检测方法和手段。
常住北京的李先生的儿子是一位黏多糖贮积症（MPS）患者。黏多糖贮积症是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，是由于降解糖胺聚糖（亦称酸性黏多糖，GAGs）酶缺乏所致。不能完全降解的黏多糖在溶酶体中贮积症，可造成面容异常、神经系统受累、骨骼畸形、肝脾增大、心脏病变、角膜混浊等。
邹朝春团队长期从事儿童内分泌遗传性疾病的临床和科研工作，其开展着黏多糖贮积症等疾病的多中心临床研究。他提到，黏多糖贮积症共分为7型，多为常染色体隐形遗传。而黏多糖贮积症Ⅱ型为X连锁隐形遗传，国内现有数据显示Ⅱ型患者约占一半，发病者多为男性。
其中，重型Ⅱ型患者通常于2岁内发病、智力低下，有破坏性行为，严重的神经系统症状，呼吸系统通气障碍和心血管系统病变可导致重型患者于10-20岁死亡。李先生的儿子出生于2005年，正是一名重型黏多糖贮积症Ⅱ型患者。
李先生对澎湃新闻（
www.thepaper.cn）记者讲述起十几年前的确诊之路，即使在全国医疗水平最为发达的地区，这条路仍颇为曲折。“我孩子那时候一直不说话，当时我们对这个疾病一点不了解，一开始去儿童医院看，医生说可能孩子说话这一块发展比较晚，让我们等等。”然而，孩子在很长一段时间里只能说一个字或两个字。他们甚至做过基因检测，但仍然没有得到明确的答案。
频繁求医后，确诊之路才有了眉目。李先生提到，有一次他们挂到首都儿科研究所一位老教授的号，“他告诉我，你的孩子很像一种病，但他也一时说不上来具体是什么病，他只是曾经在文献中看到过相关疾病报道。”彼时李先生的孩子已出现了面容改变，在老教授的推荐下，即将3岁的孩子最终在北京协和医院确诊。
即使在十年之后，曲折的确诊之路仍然是大多数罕见病患者的必经之路。
2017年，武汉的刘女士一家迎来了二胎米米（化名），6个月后家人开始觉察到米米有些不对劲，和哥哥小时候不一样。“一般小孩6个月左右可以尝试坐了，有些甚至能坐得很稳，但米米完全不行。”隐隐担忧之下，刘女士带米米去了当地的儿童医院，医生在对其进行体检后发现没有膝跳反射，“就说这个有点奇怪”。后来他们在另一家儿童医院得出的结论也仅仅是可能为发育迟缓，考虑到米米还小，家人们也没有过多担忧。
随着月龄的增加，这样的担忧再度袭来且日益加重。“一般小孩大一点后，你用手托着他胳膊，他的腿可以用力踩在大人腿上，也会用力蹬，但是我们家宝宝就不会。”辗转挂了很多个专家号、换了不同的医院，最终在米米1岁左右，有一名医生提出或考虑为脊髓性肌萎缩症（SMA），基因检测结果也证实了其为SMA II型。
SMA是一种由于运动神经元存活基因1 (SMN1)突变所导致的常染色体隐性遗传病，因脊髓前角及延髓运动神经元变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩，位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位。其中最为严重的I型患者中80%在1岁内即死亡，且很少活过2岁。
“我当时都是懵的，我从来没听说过这个病，我们家族里也从来没有出现过这样的情况。”提及现已4岁多的米米的近况，刘女士说，“目前能独坐，但不能站不能走。”
实际上，诊断延迟是罕见病诊疗环节的普遍现象。中国罕见病联盟牵头的“2019中国罕见病患者综合社会调查”显示，虽然从确诊时间来看，即使与其他国家相比，我国的诊断水平也表现突出。但在12601个有效回答里，73.9%的病友能在求医的当年就得到确诊，在所有无法当年获得确诊的病友中，人均需要花费3.95年的时间能都得到确诊。且异地确诊和异地就医的问题非常突出。
为什么罕见病患者的“发现”如此艰难？吴志英谈到，最大的痛点实际上是病人和专家的对接有问题。“常见病没关系，比如大多数神经内科医生都会看脑血管病、癫痫、阿尔茨海默症、帕金森病这些常见病，至少临床诊断不会太离谱，他会知道应该给这些病人做什么样的检查。但是来了一个肝豆状核变性病人，如果这个医生从来没见过这个病，他就基本是没有任何概念。”
她进一步补充道，患者如果幸运遇到比较耐心的医生，这位医生即使看不懂但可能会推荐给别的专家；但如果医生当时比较忙或者因为其他原因，病人就可能被放回家了，从而造成了诊断延迟。
邹朝春也谈到类似的困境，“即使是一名资深的专家，认识一两百种罕见病已经非常了不起了，真正在他走到我面前的时候我会认出来，有一个基本的怀疑和判断。”而不同专业的医生熟悉的领域又截然不同，“我是做内分泌的，如果来个呼吸或心脏为主的罕见病病人，我可能缺乏相关知识诊断不了。随着专业细化，多学科诊疗团队突显重要。”
没有治疗方案下的“患者丢失”
值得关注的是，即使在已经基本有了诊断的情况下，罕见病患者也会从医院“消失”。
浙江大学医学院附属儿童医院神经内科主任医师、脊髓性肌萎缩症多学科诊疗团队（SMA-MDT）组长，同时也是浙江省SMA诊疗专家组组长的毛姗姗在接受澎湃新闻（
www.thepaper.cn）记者采访时表示，在中国SMA患者面对的“无药可治”时代，也就是2019年之前，医生也同样面临着“巧妇难为无米之炊”的困境，更重要的是，患者因“无药可治”就诊积极性低、确诊后失访率高，“患者会说又没药让去医院干嘛？很多时候都是我们主动去把他们叫回来。”
邹朝春提到一种常见的现象，“我们在遇到一些疑似患者的时候，有些情况下会建议他们去做遗传学诊断，但有的家长会问，疾病诊断出来能不能治愈？只能跟他说实话，绝大部分现在是不能根治的。”但同时，邹朝春团队也会告诉患者家属，诊断明确会带来几个好处，“第一，可以知道自己究竟是什么疾病，以后的病情发展会怎么样，有些症状通过努力其实是可以减轻或者延缓出现；第二，知道疾病后，家长可以关注国内外研究进展，如果新研发出该疾病新药新技术能尽早获知；第三，有利于优生优育，如果父母还想再生育，医师可以告诉他们风险是怎样的？包括患者本人未来有机会结婚，他的后代会怎样？”
尽管如此，有的家长由于觉得罕见病概率小、即便诊断了治愈可能性也小、诊断费用压力等，放弃早期遗传学检测，失去早期诊断的机会。”
吴志英的病例库里就有一些时隔十年后仍旧被“追回”的病人。“10多年来，我自己的库里面有3万左右的病人，这些病人都是我门诊看过的病人或者住过院的病人。也许10年前，这个病人在复旦大学附属华山医院找我看过，按10年前的技术水平，我还不能诊断它，结果等我到了浙医二院以后已经可以把这种疾病诊断出来了，我们就赶紧再联系病人。”电话或已失联，就写信到患者提供的地址，若没有回复，再按地址找到当地居委会，请居委会帮忙找到病人。
病人“消失”的因素不仅在于诊断难、无有效治疗方案，还有一个常见原因则是部分疾病需要高昂的治疗费用，普通患者家庭难以负担。
家住武汉的刘女士告诉澎湃新闻记者，米米确诊为SMA之后，能做的只有康复治疗，“即使国内有药之后，价格太贵了，不是我们这样的一般家庭可以承受的。”
毛姗姗提到，致病基因被发现20年后，SMA的第一个疾病修正治疗(DMT)药物获批。所谓DMT，是指通过影响疾病的病理生理过程，对该疾病的病程产生有益结局的治疗或干预手段。
2016年12月，诺西那生钠注射液（英文商品名Spinraza®）在美国获批。随后的2019年2月，诺西那生钠注射液正式获得国家药监局批准，成为中国首个治疗SMA的药物。今年的6月16日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准罗氏制药公司申报的1类创新药利司扑兰口服溶液用散（中文商品名：艾满欣®，英文商品名：Evrysdi®)上市，用于治疗2月龄及以上患者的SMA。
但众所周知，诺西那生钠注射液曾经因“70万一针”引发广泛讨论。
2021年12月3日，最新公布的2021年国家医保药品目录调整结果显示，新增罕见病用药7种。值得一提的是，诺西那生钠注射液等罕见病药物的调入，意味着近年来多方呼吁的高值罕见病药纳入医保实现了零的突破。
毛姗姗表示，“药物没有在国内上市之前，几乎所有患者都没有好好看过这个病。”而相比刚开始的“天价”，纳入医保后的诺西那生钠将实现大幅降价，这样一定会让中国更多患者获益。”
采访当天，邹朝春也向澎湃新闻（
www.thepaper.cn）记者展示了一段患者和他的对话，患者偶尔会问起，“邹教授，现在我们家的病有没有什么新的疗法啊？”然而罕见病研究往往经历漫长，很多家长没有看到进一步的希望，对话也就仅限于此。
李先生对记者说道，每个罕见病患者的家庭，大概都会经历这样一个过程：一开始诊断后的完全崩溃，到多年下来自己说服自己尽量去平静面对。但并不是所有人都能做到如此。
发表于 2021-12-22 09:48:26
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