每25人就有1人携带“致病基因”，最佳应对策略是什么？

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受访专家：中国医学科学院肿瘤医院防癌科副主任  张  凯
北京大学人民医院心内科主任医师  张海澄
环球时报健康客户端记者  钟财芬
基因与寿命的关系是永恒的科学课题，随着科学研究的日益深入，如今，科学家们已经掌握了较为成熟的技术，可以支撑其去探索这一人体奥秘。可操作基因型指的是增加疾病风险、但已可采取预防或治疗措施的基因型。近日，冰岛基因解码(deCODEGenetics)公司的遗传学科学家们在《新英格兰医学杂志》上发表了一项研究，探讨了冰岛人群中检测到的可操作基因型及其与寿命的关系。研究最终发现，人群中可操作基因型携带者占比高达4%，也就是说，每25个人中，就有1人遗传了潜在致病基因。

                               
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科学家们使用了一个基于人群的数据集，包括5.8万名全基因组测序的冰岛人，以评估携带可操作基因型的个体比例。利用美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）指南中的73个可操作基因列表，科学家们发现，4%的冰岛人在其中一个或多个基因中携带可操作基因型。这些基因型引起的疾病包括心血管疾病、癌症和代谢性疾病。换句话说，携带这些基因的人，在一生中患这些致命性疾病的风险更高。
该研究还评估了可操作基因型与其携带者寿命之间的关系。科学家们在癌症易感基因型的携带者中观察到最大的影响，携带者的中位生存期比非携带者短4年。例如，携带BRCA2基因（乳腺癌易感基因2号）致病突变的人易患乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌，携带者的寿命相比于非携带者缩短了7年；而携带LDLR（低密度脂蛋白受体）突变会导致高胆固醇和心血管疾病，携带者的寿命相比非携带者缩短了6年。同时，研究结果表明，具有特定可操作基因型的携带者更有可能死于这些基因型引起的疾病。比如，携带BRCA2基因致病突变的人，死于乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌的风险是正常人的7倍。此外，携带者患上前列腺癌的可能性是正常人的3.5倍，死于前列腺癌的可能性是正常人的7倍。
虽说携带上述基因可能导致患病与致死风险增高，但基因发现也意味着找到了提早研发、建立干预体系的方法。识别这些可操作基因型，在一定程度上可以指导临床精准决策，改善治疗结果。研究人员甚至建议，希望冰岛政府实施更大范围的精准医疗保健计划，利用国民的泛基因组学数据改善当地医疗服务保障机制。
对此，中国医学科学院肿瘤医院防癌科副主任张凯告诉“环球时报健康客户端”记者，目前国内大部分三甲医院肿瘤科或病理科，以及市场上的生物公司都具备开展相应基因检测的技术能力。基因检测能够辅助早期诊断，对于疾病的早防早控有重要价值。对于研究提到的BRCA2基因突变，张凯介绍，此前研究表明，BRCA2所属的BRCA基因，为典型的、可遗传的肿瘤抑癌基因，如果产生突变，可能导致乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及其他癌症的发生风险增加。虽然基因检测的价值值得肯定，但张凯表示，根据我国国情现状，并不建议开展BRCA这类家族遗传性肿瘤基因的大规模筛查。
张凯解释：“我们之所以不主张大众筛查，是因为‘中标’的比例特别低，还容易引起恐慌、过度检查甚至疾病歧视。”张凯建议，对于家族遗传性肿瘤的基因检测，需坚持三点：第一，一般人不查，有适应证的才需考虑检测；第二，检测应始终基于自愿原则，同时对检测结果高度保密；第三，一旦检出基因突变阳性，建议做终生健康管理，进行一对一遗传咨询。
国际影星安吉丽娜·朱莉曾因检测出BRCA基因突变而做预防性乳腺切除术，但张凯认为，她的情况并不一定适用于普通人。根据朱莉的采访报道，她之所以会选择预防性切除乳腺、卵巢、子宫，是因为她罹患乳腺癌的几率高达80%以上，卵巢癌和胰腺癌的发生几率也相对较高。“需要明确的是，目前基因检测所得的突变结果，仅可看作一种风险提示。”张凯表示，首先，BRCA基因突变并不都是有害的，不一定会导致疾病发生；其次，癌症是遗传因素与环境因素共同作用的结果，是否发病需要综合考虑其他致病因素。
张凯强调，目前临床仅鼓励必要的人做BRCA基因突变的筛查，满足以下三种条件之一的人才建议检测：一是有家族遗传性肿瘤，即以BRCA突变为基础的遗传性肿瘤综合症，最典型的就是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征，男性可能表现为前列腺癌。二是满足“年轻少见多发”特征，“年轻”指的是直系亲属或二级血亲中有低龄患癌者，一般认为这类癌症在我国高发年龄为50岁左右，若20~30岁或更早患癌，需考虑遗传因素；“少见”指的是家族有罕见型癌症病例，比如男性亲属患有乳癌；“多发”指的是家里人多发性患有乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌等。三是卵巢癌或乳腺癌等确诊患者，若通过基因检测发现了相关突变，子女或者亲属也有携带可能，可考虑检测。张凯提醒，如果检测出存在BRCA基因突变，建议携带检测报告进一步寻找专科医生问诊治疗，由医生根据个体情况指导后续检查频率，制定预防性治疗方案。
北京大学人民医院心内科主任医师张海澄也表示，LDLR基因突变的检测同样仅提倡满足适应证的人群进行。张海澄介绍，LDLR是低密度脂蛋白的受体,该基因与加速性高胆固醇血症密切相关。目前研究发现，存在相关突变可能导致低密度脂蛋白明显增高，从而增加动脉粥样硬化风险，可能引发冠心病、心梗、脑血管病等。张海澄建议：“对于LDLR基因突变的检测，有两类人群可酌情考虑，一是有家族性高胆固醇血症的人；二是服用他汀类等常规药物降脂效果不佳的患者。”张海澄表示，携带LDLR突变基因的人群，通常伴有高胆固醇症状，目前治疗方面以PCSK9抑制剂较为热门，原理是通过LDLR基因促进低密度脂蛋白受体的降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇水平。▲
责编：邓玉
主编：李迪