浓妆淡抹总相宜：看格列美脲双重作用机制

michaelr

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来源： 中国医学论坛报   2011-09-29

南京中医药大学附属江苏省中西医结合医院 刘超

近些年，2型糖尿病成为影响人类健康的重要慢性非传染性疾病。人类在探索糖尿病复杂发病机制的同时，也在不断地寻求解决之道。针对2型糖尿病的2个主要病理生理改变——胰岛素分泌异常和胰岛素抵抗，研究者开发了许多针对性的糖尿病治疗药物，值得庆幸的是，有些抗糖尿病药物兼备促进胰岛素分泌以及减轻胰岛素抵抗的双重效应，成为医患双方倍加宠爱的药物。

糖尿病发病“八重奏”： 胰岛素分泌和敏感性降低唱主角

早期认为，2型糖尿病发生主要归因于“三剑客”，即源于机体3个重要器官组织功能异常，包括胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷、肌肉葡萄糖摄取和利用能力下降及肝糖原输出增加。随着认识深入，发现更多因素参与糖尿病发生。2008年美国糖尿病学会（ADA）年会上，班廷（Banting）奖得主德弗龙佐（DeFronzo）将糖尿病发病机制总结为“八重奏”，除经典“三剑客”外，还涉及脂代谢紊乱、肠促胰素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏葡萄糖处理失调、神经递质功能紊乱。

但无论认识如何深入，在糖尿病复杂发病机制中，胰岛素分泌减少和胰岛素敏感性降低都是不可忽视的最关键环节。DeFronzo等研究发现，在2型糖尿病自然病程中，胰岛素敏感性首先下降，但其分泌代偿性增加，当胰岛素敏感性进一步下降时，机体分泌的胰岛素虽增加，但已不能将血糖降至正常水平，随着胰岛β细胞功能逐渐衰竭，胰岛素分泌进行性减少，以至不能满足降糖需求。这提示，胰岛素分泌缺陷决定了糖尿病发生与发展，其与胰岛素敏感性降低是糖尿病治疗的2个中心靶点。

降糖治疗：胰岛素促泌、增敏受关注

基于糖尿病发病机制，应将改善胰岛素分泌和抵抗作为治疗核心，通过增加胰岛素的量或增强胰岛素作用达到控制血糖的目的。

TZD类胰岛素增敏剂：想说爱你不容易

噻唑烷二酮（TZD）是一大类增加胰岛素敏感性的药物，我国上市的主要为罗格列酮和吡格列酮，但这类药物近年来遭受一系列安全性质疑：罗格列酮由于心血管风险于去年9月被欧洲药品管理局（EMA）暂停上市许可，美国食品与药物管理局（FDA）和我国亦提醒警惕其心血管风险；近期证据显示，吡格列酮可能轻度增大膀胱癌风险，在某些地区引起关注，欧洲一些机构甚至已禁止其进一步使用。面对如此现状，研究者开始思考是否要另觅其他药物，以求增加胰岛素敏感性。

胰岛素促泌剂：浓妆淡抹总相宜

胰岛素促泌剂可通过增加体内胰岛素水平而降低血糖，2010年版《中国2型糖尿病防治指南》（讨论稿）将其列为糖尿病治疗的一线药物。该类药物包括磺脲类和格列奈类。其中磺脲类已在临床应用达50年之久，其有效性和安全性被大量研究肯定。一直以来，ADA/欧洲糖尿病研究学会（ADA/EASD）发布的《2型糖尿病高血糖管理：起始和调整治疗策略共识》均将磺脲类列入第一级干预策略，该类药物可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低1.0%～2.0%。格列美脲（亚莫利®）作为具有较强降糖作用的第三代磺脲类药物，其明确的疗效与良好的安全性，加之出色的增敏作用，在众多降糖药物中显示出令人鼓舞的临床实用价值。

格列美脲：兼具增敏作用的胰岛素促泌剂

双重作用机制

格列美脲为磺脲类胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛β细胞而增加胰岛素水平，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，还可同时促进Ⅰ相和Ⅱ相胰岛素分泌。

更重要的是，格列美脲还可通过非酪氨酸激酶旁路激活胰岛素受体后途径，提高周围组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。2型糖尿病患者肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统往往对胰岛素处于失敏状态，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉和脂肪组织对葡萄糖利用过程中，葡萄糖转运子4（GLUT4）移位是重要步骤。GLUT4能否从脂肪细胞内低密度微粒体转移到浆膜取决于其磷酸化状态，磷酸化使其移至胞内，胰岛素抵抗时GLUT4磷酸化明显增多，其向胞膜表面移位降低。格列美脲可通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜的表达，增加葡萄糖转运，从而增强外周肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取。

研究证据

正是基于上述作用机制，格列美脲可改善胰岛素抵抗，并可节省内源性胰岛素分泌，作用已获多项研究证实。

一项安慰剂对照、双盲、交叉研究纳入10名健康、糖耐量正常但有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者后代，滴注0.15 mol/L盐水或格列美脲，行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验以明确胰岛素敏感性。受试者以生长抑素抑制自身胰岛素分泌，持续滴注胰岛素。结果为，输注相同水平胰岛素的情况下，维持正常血糖时格列美脲组葡萄糖输注率更高，且在输注小剂量（P=0.023）和中等剂量（P=0.0046）胰岛素时葡萄糖输注率与安慰剂组有显著差异，提示格列美脲可改善胰岛素抵抗状态。

另一项前瞻性、双盲、对照研究对比服用格列美脲或格列本脲患者的胰岛素水平，纳入1044例既往服用格列本脲的2型糖尿病患者，随机给予格列美脲或格列本脲治疗，逐步加大剂量以维持空腹血糖（FPG）≤8.3 mmol/L。治疗1年后随访结果显示，在相似的降糖效果下，格列美脲组和格列本脲组血清胰岛素水平分别增加8.3%和14.2%，即与格列本脲相比，格列美脲使糖尿病患者的内源性胰岛素分泌节约达41%（P=0.041）。

病例分享：格列美脲降糖疗效得益于双重作用机制

病历简介

患者女，17岁，5年前检查发现血糖升高，尿酮体阳性，诊断为“糖尿病”，予以精蛋白生物合成人胰岛素治疗，血糖无明显下降。2个月后，先后改用格列本脲和二甲双胍治疗5个月，因消化道反应停用。10个月前因视物模糊恢复使用胰岛素（自12 U/d渐增至166 U/d），同时联合二甲双胍（250 mg tid）、罗格列酮（4 mg qd），餐后血糖（PPG）波动于15～25 mmol/L。

入院后检查显示，患者有严重糖尿病以及高胰岛素血症：空腹C肽2.92 μg/L，胰岛素 104 U/L，FPG 15.8 mmol/L，HbA1c 12%。结合患者特殊面容（小妖精面容）及基因筛查结果，诊断为矮妖综合征（编者注：患者伴糖调节受损、高胰岛素血症等表现，胰岛β细胞功能逐渐衰竭）。单独予以格列美脲 6 mg/d治疗4天，FPG降至15.1 mmol/L，空腹C肽增至7.37 μg/L，给予胰岛素治疗4天后，FPG降至12.3 mmol/L，此后，采用格列美脲联合胰岛素（150 U/d）治疗，2个月后FPG降至8.6 mmol/L。

病例分析

本例患者以糖尿病为主要表现。患者既往曾接受胰岛素促泌剂格列本脲治疗，效果不佳，甚至在应用胰岛素剂量高达166 U/d时血糖依然得不到有效的控制，提示对本例患者单纯增加体内胰岛素水平并不能改善血糖控制，患者存在较严重的胰岛素抵抗。在这种情况下，换用格列美脲仅4天FPG即出现下降，说明格列美脲在体内并非仅仅发挥促进胰岛素分泌的作用，必定存在着其他作用机制。

格列美脲作为第三代磺脲类药物，与传统磺脲类相比，具有独特的双重作用机制：可生理性促进胰岛素分泌，与受体快速结合、迅速解离，表现为降糖疗效强、低血糖风险小；可加速葡萄糖转运，具有较强的胰外作用，显著改善胰岛素抵抗。可见，对于本例患者，正是格列美脲促泌和增敏双重机制同时发挥作用，使其血糖控制得到较好改善。

格列美脲与胰岛素联用可有效减小后者用量，这在本例亦有所体现，患者采用了格列美脲与胰岛素联合治疗方案，胰岛素用量较前下降（自166 U/d降至150 U/d）且血糖控制良好。

2010年版《中国2型糖尿病防治指南》（讨论稿）推荐，不适合二甲双胍治疗的2型糖尿病患者可选择胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂。在此背景下，兼具促泌和增敏双重作用的格列美脲无疑成为临床医师青睐的治疗选择之一。

■小结

在糖尿病复杂的发病机制中，胰岛素分泌减少和胰岛素敏感性降低是主要的病理生理改变，也是糖尿病药物治疗的核心。在目前一些胰岛素增敏剂面临颇多质疑的情况下，兼具促分泌和增敏作用的药物受到关注。格列美脲具有双重作用机制，无论是作用机制分析还是临床实践观察均显示，格列美脲在促进胰岛素分泌的同时也可改善胰岛素抵抗，是针对2型糖尿病的有效降糖选择。