较真丨日本疫情神秘消退是因为德尔塔“自我灭绝”了，...

michaelr

https://new.qq.com/omn/20211103/20211103A04CEJ00.html

较真要点：

NSP14突变导致病毒“自杀”，更多的是种“理论假说”，尚未被证实。可能多个因素综合作用，导致了当地病例的急速下滑。致病病毒一个常见的进化趋势确实是病毒的杀伤力减弱，与宿主和平共处。

查证者：Y博丨遗传学博士，科普作者，新药研发从业者

                               
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与许多国家一样，日本的新冠疫情也是起起伏伏，由于Delta的冲击，今年八九月形成了一个高峰，被称为日本第五波疫情，每日新增在峰值时甚至超过了2万。

但最近日本的疫情却急剧下滑，进入10月后更是下降到每日新增几百例，有人甚至说，照这个趋势新冠病毒在日本就要消失了。

                               
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图注：日本新冠病例变化趋势 来源： 约翰霍普金斯大学系统科学与工程中心数据库

我们无法预测未来，但也不免好奇最近日本疫情大幅下降的原因。而最近有报道称，日本的一项研究发现，疫情大幅下降的一个原因是新冠病毒的NSP14蛋白出现了突变，导致病毒无法及时修复自身基因组中的突变。而病毒在累积大量突变后无法继续生存，这导致了疫情到达高峰后，迅速“奔溃”。

这不是就是在说新冠病毒“自杀”了？这说法能靠谱吗， NSP14到底是什么，突变真能让病毒变弱吗？

一、NSP14是非结构蛋白，对新冠病毒生存增殖非常关键

NSP是nonstructural proteins的简写，翻译过来是非结构蛋白。对于新冠病毒，我们听到比较多的是S蛋白，也就是刺突蛋白。S蛋白是位于新冠病毒颗粒表面的一个蛋白，它与其它三种新冠病毒蛋白质——N蛋白，M蛋白，E蛋白，一起构成整个病毒颗粒的结构，所以都被归类为新冠的结构蛋白（Structural Protein）。

S蛋白因为是病毒侵入人体细胞的关键受体，又被用于开发疫苗，因此被大家熟知。不过，参与新冠病毒基因组编码的，不仅有S蛋白这样的结构蛋白，还有其它不构成病毒颗粒结构，但对新冠病毒生存增殖却极为关键的蛋白质，即非结构蛋白。

与其它冠状病毒一样，新冠病毒虽然是寄生于细胞内才能复制增殖，但它完成自身复制的一套“工具”却不来自寄主细胞，而是自带的。为了在细胞里“反客为主”，完成自身的复制，新冠病毒的基因组编码着16个非结构蛋白（NSP1-16）与9个辅助蛋白。有的负责规避宿主细胞的监视攻击，有的则承载复制病毒RNA基因组的重任。

其中NSP7，NSP8与NSP12一起构成了一个RNA复制结构体，负责完成新冠病毒基因组的复制。但新冠病毒不是一个只会傻傻复制的病毒。任何物种在复制基因组时都会出现差错，也就是突变。相对来说RNA病毒突变率更高。有些RNA病毒，如HIV正是由于这一点获得了逃避宿主免疫攻击的能力。

不过，突变的方向不是物种可以自身控制的，没法说我想往有好处的方向突变，就能往那个方向突变。由于突变有降低物种适应性的危险，为了降低突变带来的风险，很多物种在复制基因组的过程中都有些纠错功能。新冠病毒就是一个有一定复制纠错能力的RNA病毒。而这个纠错能力就是来自NSP14。

具体说来，NSP14有两个功能，一个是给病毒RNA基因组“加帽”，可以理解为在复制过程中保证病毒基因组有完整的结构。另一个功能就是“校对”，也就是如果发现RNA复制过程中出现了错误，NSP14可以切除错误的碱基，以保证复制的准确性。

二、NSP14突变导致病毒“自杀”，更多的是种“理论假说”，尚未被证实

了解了NSP14的功能，就不难理解NSP14发生突变会有什么后果。

首先，NSP14对于新冠病毒来说是必须的。研究人员之前发现如果敲除NSP14，新冠病毒是无法完成复制的。

虽然NSP14是新冠病毒复制所必须的，但不意味着NSP14是一成不变的。科学家发现新冠病毒的NSP14也会发生突变，而一些突变与病毒基因组出现更多的突变相关。这很可能是因为这些突变改变了NSP14的“校对”功能，让病毒在复制RNA基因组时纠错的能力有下降。最终导致基因组“容纳”下了更多突变。

病毒基因组有更多的突变到底会带来什么后果呢？像我们之前提到的，这还真的“因毒而异”。比如HIV与流感病毒都是突变极多的病毒，大量的突变在这些病毒中成了逃避宿主免疫系统打击的利器，帮助了病毒存活。

但新冠是不是和这些病毒一样，突变多多益善呢？恐怕未必。毕竟起基因组校对功能的NSP14是新冠必须的基因，如果突变多多益善，又何必带着个校对突变的基因呢？日本的科学家也是发现在当地八九月的第五波疫情中，携带NSP14突变的病毒占比越来越多，而有该突变的病毒基因组里的整体突变数要比其它病毒高。

科学家猜测这类高突变病毒在新冠病毒中占主导后，疫情迅速回落的机理是这样的——由于病毒能承载的突变量有上限，在不断复制的过程中，突变的累积会超过这个上限，会出现很多影响病毒生存的有害突变，最后导致病毒适应性下降，最后疫情回落。

不过这个病毒“自杀”更多是个理论假说，不能说完全不可能，但现在也没有被证实。积累过多突变确实有把病毒突变“死”的风险，但有NSP14突变且基因组整体突变量多的病毒株能在疫情中占据主流，说明至少在一定范围内，高突变的新冠病毒反而有一定的竞争优势。至于到什么程度这个优势反而转变为劣势，目前尚无定论。

其实，现在也很难明确日本疫情回落的原因。可能多个因素综合作用导致了当地病例的急速下滑。如果看日本的疫苗接种，7月31日时完全接种疫苗的人只占日本人口的30%，而到9月30日，短短两个月，这一比例达到了60%。

这意味着日本在短时间内大幅增加了人口中对新冠有免疫力的比例。在这种情况下，病毒可能一时无处可去，病例也会下降。

另外，疫情出现峰谷起伏本身也是自然规律。一个地区在一段时间内，易感人数是有限的。引发日本八九月高峰的Delta以传播速度快为特点，当大量易感人群被感染后，也会有自然的下落。Delta的峰谷特点在此前印度的疫情中也有出现，故而不能贸然认为是病毒在日本就选择“自杀”了。

三、病毒变异是适者生存，不是强者生存，物种自己无法选择突变方向

虽然NSP14突变导致病毒过度积累突变而失去适应力仍然还需要进一步验证，但很多人可能会有疑问，病毒难道不该越变越强吗？否则，这岂不是不符合达尔文的进化论了吗？

要注意达尔文的进化论是说适者生存，不是强者生存。我们站在人类的角度，觉得杀伤力大的病毒就是“强”的。但病毒进化真的不太在乎我们人的看法。

病毒的进化以提升病毒的适应性为方向，这是以病毒本身的生存为中心的。各种突变是进化的基石，也可以理解为进化的原材料。但包括病毒在内，物种本身是无法选择突变方向的。

只不过，在进化过程中提高适应性的突变会有“生存”优势，会在自然选择中被选中。最后体现出来的结果是，物种在往适应性提高的方向上进化，对物种适应性有提高的突变也被筛选集中。

如果是致病病毒，一个常见的进化趋势正是病毒的杀伤力减弱。比如人体基因组很大一部分来自逆转录病毒，这些病毒或许曾经也在对我们的祖先造成过巨大威胁，但在进化过程中逐渐“学”会了适应寄生生活，不再与寄主做你死我活的斗争，最终融合到了我们的基因组中。

不过，我们也不要误解为病毒的进化是为了和平，说到底是进化过程选择了生存力更强的病毒，只不过有些病毒生存力更强的一个表现是对宿主更“友好”。

对人类来说，新冠仍在进化的过程中，我们可以根据现有的研究来推测它进化中可能出现的特点，但不能说新冠一定在往什么方向发展。比如一些研究显示Delta导致重症住院的风险是高于Alpha突变株的[8]。但是由于Delta的传播速度更快，我们看到的结果是杀伤力更强的的Delta取代了Alpha成为全球最主流的新冠病毒株。因为更快的传播速度让Delta成了适应性更好的突变株，有优势。

传播速度更快的新冠突变株获得更多生存空间，是我们现在观察到的一个新冠进化特点。这对我们防疫是个坏消息。但另一个进化趋势可能是个好消息，那就是新冠病毒的突变似乎有偏向性。

新冠进入人体细胞的关键是刺突蛋白，特别是刺突蛋白上的受体结合区域（RBD）。针对刺突蛋白的免疫反应也是人体产生针对新冠的免疫保护以及疫苗起效的关键。不过，由于刺突蛋白及其受体结合区域对病毒本身也太关键了，反倒突变不多，这意味着新冠免疫逃逸严重的突变比较少。因此，即便是Delta，现有疫苗虽然是针对原始病毒株研制，但仍然有效。

总之，新冠是个“年轻”的病毒，感染的人数还在不断增加。新冠将如何进化，仍需要人类更多的观察、跟踪和研究。

本文编辑：connerliu