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文/张洪涛 美国药理学博士，凤凰网《肿瘤情报局》 特约专家 核心提要： 1. 7月22日，《科学》杂志报道了神经学家Matthew Schrag对一份阿尔兹海默症早期研究论文的质疑。这份论文发表于2006年，第一作者是Sylvain Lesné，通讯作者是华裔女学者Karen Hsiao Ashe教授。许多媒体都以“医学界地震”、16年研究被颠覆”为题发文，认为阿尔兹海默病领域都被这篇“造假”文章误导了。 2. 长期以来，“淀粉样蛋白假说” 确实是阿尔兹海默病发病机制的一个重要假说，很多药物开发也是基于此，认为脑组织中的Aβ斑块是导致此病的主要原因。但药物研发失败的因素很多，即便那篇论文最后证明没有“造假”，也不能表明Aβ领域的研究方向就没有问题。 3. 而且，委托科学家Schrag调查此事的人，在卖空一个研发阿尔兹海默病药物的公司（Cassava）的股票，如果该公司的股价因此受到打击，委托人可以获得不菲的利益。因此，究竟论文是否造假，真相如何，还需要进一步研究证明。 4. 科研本就是探索性的，即便科研人员没有故意造假，科研本身也会因“盲人摸象”产生错误数据。因此，不可能靠一篇论文就建立起一个领域。任何一个药企要开发一款新药，都要对论文的数据进行认真核查，尽量把失败的风险降到最低。 阿尔兹海默症领域开创性文章造假祸害了一个领域？这事没有那么简单 7月22日，《科学》杂志的新闻栏目里，报道了美国范德堡大学（Vanderbilt University）神经科学家Matthew Schrag对一份阿尔兹海默症（AD）领域早期研究论文的质疑 [1] 。这份早期的研究，发表于2006年，是一份关于β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）亚型Aβ*56的研究。该研究的第一作者是Sylvain Lesné，Karen Hsiao Ashe教授是通讯作者。 淀粉样蛋白是一种不可溶的纤维性蛋白质，在许多神经性疾病，如阿兹海默症中，可以观察到神经系统中出现大量淀粉样物质的斑块。长期以来，“淀粉样蛋白假说” 是阿尔兹海默病发病机制的一个重要假说，认为脑组织中的Aβ斑块是导致此病的主要原因，而很多阿尔兹海默病新药的开发，也是基于这个假说。 ▎图/这篇遭受质疑，2006年发表于《Nature》上的文章，被引用2300多次，据称是本世纪被引用最多的阿尔茨海默病研究之一。论文作者是美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné和他的导师Ashe。图为《自然》期刊（黄色底线）提到正在调查遭质疑的图像 在《科学》杂志发表了这篇新闻报道之后，很多（自）媒体纷纷跟进，标题中充斥着“医学界地震”、“16年研究被颠覆”等等词汇，中心思想就是阿尔兹海默病领域都被这篇“造假”的文章带沟里去了。 需要指出的是，根据《科学》杂志的报道，Matthew Schrag一直在避免使用“造假”这样的词汇来描述那篇早期论文。《科学》杂志也对这篇早期论文进行了长达6个月的调查，目前也只是支持Matthew Schrag的质疑，但并无明确结论。那篇早期论文是否属于“造假”？需要有关人员提供原始数据来辨别。 但是，假设最终的调查表明有关Aβ*56的早期论文确实有问题，要把整个阿尔兹海默病领域的失败都归罪于这篇论文上，就有一种甩锅的感觉，无异于向全球医疗界投下震撼弹。 7月23日，当事人之一，明尼苏达大学的Karen Hsiao Ashe教授亲上火线，在阿尔兹海默症新闻论坛Alzforum上，发出声明回击对自己的声讨：“关于《科学》杂志……控诉我的前同事Sylvain Lesné博士可能篡改影像，我不予置评，毕竟后者正在接受明尼苏达大学的正式调查。然而，文中的科学陈述我有意见，因为针对我的学理描述并不正确。” Karen Hsiao Ashe教授的声明，引发科学界的热烈讨论。 ▎图/明尼苏达大学Karen H. Ashe教授是华裔美国人，本姓萧，但冠上第二任丈夫的姓氏Ashe。据泛科学网站的报道，她的母亲为著名生化学家袁昭颖，父亲是明尼苏达大学航太工程荣誉教授萧之㑺，于1940年代移民美国，后来曾受邀回国教书，并致力于中美交流。Ashe教授哈佛大学医学系毕业后，还取得麻省理工的博士学位。她曾追随诺贝尔得主Stanley Prusiner教授进行脑部研究；后来在自己领导的团队中，和法国科学家Sylvain Lesné合作阿兹海默症相关研究，后来合作发表了这篇惹起滔天巨浪的论文 质疑这篇论文造假的神经科学家为职业打假人？收取18000美元为卖空股票！ 撰写这篇质疑论文造假的神经科学家Matthew Schrag此前曾公开批评FDA，不应批准抗Aβ药物Aduhelm的上市申请，其后FDA咨询委员会的三名成员辞职以示抗议。有意思的是，质疑Aβ*56早期论文的Matthew Schrag并不是想找人顶锅。根据《科学》杂志的新闻报道，委托Schrag调查此事的人，在卖空一个研发阿尔兹海默病药物的公司（Cassava）的股票，如果该公司的股价因此受到打击，委托人可以获得不菲的利益。这家公司也在研发一种阿尔兹海默症药物。 据称，两名希望卖空Cassava Sciences制药公司股票以从中获利的投资人，通过律师支付了1万8千美元聘用了他。 ▎图/Sylvain Lesné博士 经过数月的分析研究，Schrag博士开始怀疑法国科学家Lesné不只是在2006年《自然》刊载的影像上“造假”。《科学》期刊其后请来多位顶尖专家协助鉴定，他们均认同Schrag博士的看法，对Lesné发表超过70篇论文中的上百张影像存疑。 ▎图/范德堡大学神经科学家Matthew Schrag 原本只是试图找到Cassava Sciences公司阿尔兹海默症药物“问题”的证据，结果这把火引向了16年前阿尔兹海默症重要研究根基的重要论文，且一发不可收拾。《自然》、《神经科学期刊》等重要期刊，开始重新审视Lesné博士参与的论文，而且其中部分已遭撤回。Schrag博士批评这些错误资讯不单浪费国家卫生研究院为数可观的赞助经费，还被引用数千次，“因此误导了整个学界”。与此同时，他还找出34篇由其他作者撰写，与Cassava Sciences公司直接相关的问题论文，并上报国家卫生研究院查处。 7月27日，据路透社的消息称，美国司法部已对Cassava Sciences Inc（SAVA.O）公司展开刑事调查，罪名涉及这家生物技术公司是否操纵了其实验性阿尔兹海默症药物的研究结果。 阿尔兹海默症的药物研发一直比较艰难，说明研发方向可能有问题 Aβ*56的早期论文在前，阿尔兹海默病药物研发在后，说论文导致了研发的失败，很多人觉得很合理，至少这有时间的先后关系。 但是，公鸡打鸣和天亮也有时间的先后关系，但我们并不能说公鸡打鸣导致了天亮。 阿尔兹海默病药物研发的失败确实是一个痛点，但是，导致失败的因素有很多。虽然阿尔兹海默病患者有大量的Aβ，但是，这可能只是此病的结果，并非是原因。 也就是说，即便有了可以减少Aβ的药物，比如特异性抗体，还是不能够有效地逆转病变的进程。 Aβ本来是一个比较大的膜蛋白，经过蛋白酶的切割之后，产生不同大小的肽段，Aβ*56只是其中之一。后来研究得更多的，是Aβ42/Aβ40。2021年，FDA批准了一款有争议的抗Aβ抗体药物Aducanumab，这是第一款阿尔兹海默病治疗性药物，该抗体能识别Aβ42寡聚体，也能减少大脑中的Aβ斑块。 ▎图/阿尔兹海默病患者大脑。目前全球有5000万名痴呆症患者，其中阿尔兹海默症患者超过3000万，大多数年龄在65岁以上 在Aducanumab之前，阿尔兹海默病领域就是新药研发的坟场，尽管有大量的研发投入，但在相当长的时间里，产出就是零。即便Aducanumab成为了第一款批准的药物，由于该药物治疗效果有限，价格又太贵，市场前景也不乐观，目前FDA已经限制了该药物的使用人群，只能用于治疗有轻度认知障碍或有早期痴呆症状的患者。 所以，Aβ可能就是一个大坑。Aβ*56并非是Aβ的唯一或主要亚型，那篇Aβ*56早期论文即便最后证明没有“造假”，也不能表明Aβ领域的研究方向就没有问题。 从另外一个角度来看，科研本来就是探索性的，即便科研人员没有故意造假，科研本身也会因“盲人摸象”而产生错误的数据。有数据表明，在目前所发表的论文中，只有10%-30%的结果是可重复的。Amgen公司的研究人员此前曾试图重复过53篇癌症领域“里程碑式”文献里的研究，发现只有6篇论文的结果可以成功重复，可重复性只有11%[2]。 因此，不可能靠一篇论文就建立起一个领域。任何一个药企，要开发一款新药，也要对论文的数据进行认真的核查。 ▎图/淀粉样蛋白斑块在脑内积聚会导致神经元遭破坏，造成阿尔兹海默症 把一篇论文当作靶子，有人正好可以来甩锅，也有人可能想卖空获利 有一些吃瓜群众，纯粹是以娱乐的心态看待新闻，不管天下发生了什么事，也就是解个闷；但有的吃瓜群众，纯粹是傻白甜，网上看到什么新闻，都会信以为真。 看到一个“100%杀死癌细胞”的研究，尽管是体外试验，有人就会以为人类已经战胜了癌症；看到“新冠病毒减少5000倍”，就以为人类走出了疫情。虽然这种美好期望一次又一次破灭，但是很多人从来没有理解科研和现实的区别。 不管是做科研还是做投资，不可能做“傻白甜”，都需要有防范意识，在投入大量时间和资源之前，都需要尽职调查，尽量把失败的风险降到最低。 当然，如果科研或商业投资失败了，也完全可以找一篇有问题的论文来顶锅。这不能改变“失败”的结局和遗憾，但可以给自己一些心理安慰。对于未成年的孩子来说，这是一种自然的行为。 这次所谓的学术造假事件，除了被顶锅的这篇16年前的论文与两位作者遭到损失外，这家叫做Cassava的股票，也如预期般开始大幅下跌。 ▎图/Cassava公司的股价 在过去一年里，Cassava的股价一直在下降通道，降幅已经接近90%，远远高于生物医疗公司的平均跌幅。当然，因为阿尔茨海默病药物之前的失败率几乎是100%，也有段子说，如果哪个公司投钱开发此类药物，卖空它的股票肯定能赚钱！相反，如果投资这类研究，必须是为了情怀，也必须抱着做慈善的心态。 科研本来就是一个去伪存真的过程。股市的卖空机制，不但可以遏制股市的虚假繁荣，似乎也可以帮助科研的去伪存真？ 股市有风险，科研有风险，阅读新闻，也同样有风险。 参考文献： [1] Piller C. Blots on a field? Science 2022; 377: 358-363. [2] Hawkes N. Most laboratory cancer studies cannot be replicated, study shows. BMJ : British Medical Journal 2012; 344: e2555.
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发表于 2022-8-1 14:06:40
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