盘点国内在研新冠小分子药管线，药物研发如何才能跑赢...

michaelr

https://new.qq.com/rain/a/20230112A07VXI00

“目前在研的这些药物，多数最大的问题就是没有具体的数据，而很多已经发布的数据是单一的，没有可比性，所以很难对它们做出很科学客观的评价。”

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短期内，我们对新冠药物的需求是：同等有效但更安全，减少药物间的相互作用，若能实现更高的有效性当然更好。长期而言，前瞻地、预见性地开发广谱抗病毒药物，做好药物研发储备，才能在未来更好更快地应对全球公共卫生事件。

美国辉瑞公司的Paxlovid在中国国家医保谈判中的折戟，令人们将期待转到国内多款在研的新冠抗病毒药物。

根据不同的靶点和作用机制，澎湃科技梳理了国内在研的几款新冠抗病毒药物管线，希望观其进展，窥见国产在研新冠抗病毒药物的“版图”。为此，1月5日，澎湃科技专访了清华大学药学院原院长、全球健康药物研发中心（GHDDI）主任丁胜教授。

丁胜教授告诉澎湃科技，目前国内在研新冠抗病毒药物最大的问题是没有具体的数据，因而很难对其做出科学客观的评价，或具体的预测。他表示，在短期内，我们需要的是更加安全，具有更少相互作用的药物，而从长期来看，需要前瞻地、预见性地开发一些广谱的抗病毒药物，以应对未来可能出现的另一个对人类社会产生重大影响的新病毒。

两种研发思路

2022年12月29日，清华大学医院管理研究院发布的《新冠小分子口服药研究进展》报告显示，从药物结构特性看，新冠病毒感染的治疗主要可分为小分子化学药物和大分子生物药物两大类。

丁胜介绍，针对新冠病毒的大分子药物和小分子药物从目标上来讲是一致的，都是为了阻止病毒进一步复制，但二者的形式和作用机制不一样。大分子药物包括但不限于抗体药物，从2020年秋季开始，已有多款针对新冠病毒的抗体药物进入临床，获批上市，但随着新冠病毒不断变异，上市的抗体药物几乎对现在主要流行株奥密克戎及其在不同地区衍生的突变株都已经无效了，仅剩一两个仍有效的，但效力也有所降低。

这是因为，抗体药物的作用原理是通过特异性结合新冠病毒S蛋白（刺突蛋白），阻断病毒与人体细胞受体ACE2蛋白结合，从而抑制病毒侵染正常细胞。但新冠病毒表面的S蛋白上经常发生突变，产生变异株逃逸，从而导致抗体药物失效。“这就是目前已上市抗体药物最待突破的瓶颈。”丁胜说，仍在研发中的抗体药物，对于新的变异株还是可能有效的，但仍要看最后的结果，即使有效，也仍然逃不开其局限性，即，由于病毒的突变，可能未来又失效，“这样的事情已经反反复复地发生了”。与新冠口服小分子药物相比，抗体药物还有其他一系列局限性，比如，生产成本高，一般需要低温冷藏，储存和运输的成本较高，大多数是静脉注射（也有皮下注射），使用不便，可及性不高等。

广东深圳某三甲医院的一位医生告诉澎湃科技，相比小分子抗病毒药物，抗体药物能直接快速起效，对肝肾功能要求低，作用时间更长，药物之间相互作用也更少。而小分子抗病毒药物的特点在于可以口服，对于一切重症及免疫抑制患者，如胃肠能耐受，肝肾功能正常，必要时可以延长疗程。

“小分子抗病毒药物的好处是对不同的突变株有效，至少到目前为止，五六代下来都是有效的，但是未来也可能出现耐药的突变株。此外，大部分小分子药物的生产成本低，存储运输方便。”丁胜说。

据清华大学医院管理研究院《新冠小分子口服药研究进展》报告梳理，目前，治疗新冠病毒感染小分子药物的开发策略主要包括从头药物设计、“老药新用”、药物的虚拟筛选等３种策略。

从头药物设计，一般是基于靶标的结构生物学为指导，利用合理药物设计等手段，设计特异性靶向某个蛋白的药物开发方法。从头药物设计往往需要消耗大量的研发时间和研发费用。但是，因为其设计方法的合理性，其最终发现的药物分子往往也具有较好的活性和成药性。

“老药新用”，是一种快速高效的药物发现策略，这些潜在药物分子具有已经证实的药代动力学性质及安全性评价，因此可以避免药物研发前期漫长而高昂的评价过程，从而降低研发成本，缩短研发时间。

药物的虚拟筛选，即利用计算机建模或者分子动力学等方法，对化合物库进行虚拟筛选。一方面可以对大规模的化合物库进行筛选，有利于发现结构新颖的药物分子；另一方面，虚拟筛选可以节约大量的研发成本。但是，由于虚拟筛选的局限性，往往筛选所得的分子还需要进一步的化学结构改造与修饰。

丁胜教授在接受澎湃科技采访时表示，“过去三年，用于治疗新冠的老药，无论在动物模型上，体内或体外，有作用的其实非常多。其中有一部分在新冠患者中做了人体临床试验，研究人员尝试了很多靶点，但真正被验证有效的非常少，基本都失败了。所以如果有人说，我发现了一个药物，特别是老药，对新冠病毒有效果，不奇怪，这种事情在过去的三年中发生过上百次。哪怕进入了临床试验，它对新冠病毒的有效性需要等到最终的结果出来才可以判断。”

两个主要靶点

主蛋白酶（Mpro/3CLpro）和RNA聚合酶（RdRp）是目前新冠小分子药物开发的两个主要靶点。上述深圳某三甲医院医生向澎湃科技介绍，RdRp主要是核苷类似物，可抑制病毒RNA复制，3CL主蛋白酶抑制剂则是抑制各种病毒结构蛋白质的合成。“人类不是第一次面对冠状病毒，科学家曾针对这两类靶点开发过治疗其他病毒的药物，所以已经有了相当多的认知和经验。”丁胜说。

科学家已经揭示了新冠病毒（SARS-COV-2）入侵宿主细胞的机制。据清华大学医院管理研究院的报告，SARS-COV-2通过病毒刺突蛋白S1亚基受体结合域（RBD）与宿主细胞血管紧张素转换酶（ACE2）结合，启动感染过程。SARS-COV-2与宿主细胞发生膜融合后，病毒基因组被释放到宿主细胞的细胞质中。在 RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）催化下，SARS-COV-2病毒基因组开始复制；复制完成后，结构蛋白N、S、E和M同时也被翻译合成；翻译合成后，病毒基因组与S、E和M蛋白在内质网-高尔基体中共同组装成新的病毒颗粒；最后，病毒颗粒被运送到细胞表面并通过胞吐作用释放到细胞外，形成新的子代病毒，释放到宿主体内。

                               
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新冠病毒入侵宿主细胞过程。图片来源：清华大学医院管理研究院《新冠小分子口服药研究进展》报告

丁胜解释，Mpro/3CLpro和RdRp这两个靶点是整个病毒复制过程中两个比较重要的“机器”，其中一部“机器”被关闭，病毒就不能进一步复制。所以从人类的认知、经验和作用机制上来讲，针对这两个靶点进行抗新冠病毒药物研发都是很可行的。

“但开发这两个靶点的难度是不一样的。”丁胜说，RdRp靶点开发非常难，所以目前为止还没有针对这个靶点开发出来的抗新冠病毒新药，基本都是“老药新用”。即，目前获批和在研的针对RdRp靶点的药物，基本都是先前针对别的病毒开发的药物，被重新利用到新冠病毒的治疗上。比如，美国吉利德科技公司的瑞德西韦（Remdesivir），最早是用于抗击埃博拉病毒；2022年12月底在中国获得紧急授权使用的默沙东公司的莫诺拉韦（Molnupiravir），最初是为治疗流感病毒而设计的广谱抗病毒药物。

目前来看，大多数“老药新用”的成功是非常有限的，所以很多研发机构开始都针对新冠病毒本身的靶点和机制来开发药物。

国内在研的新冠抗病毒小分子药物中，上海君实生物医药科技股份有限公司（君实生物，688180.SH）的VV116和科兴制药（688136.SH）旗下深圳科兴药业有限公司的SHEN26，都是根据瑞德西韦的分子改良而得，发挥药效的代谢产物是一致的。它们是一个新的分子，但是从本质上来讲并不是一个全新的分子，因为只做了非常小的改动。比如 VV116的分子，（和瑞德西韦的原研药厂吉利德的一款在研抗新冠药物GS-5245相比），主要的改变是用重氢取代了原有的氢原子，分子量只差1。

针对Mpro/3CLpro主蛋白酶的药物开发速度更快，所以就产生了辉瑞的Paxlovid。“但是它也有自己的挑战。”丁胜指出，“辉瑞的Paxlovid，由奈玛特韦片和利托纳韦片两个药组成，奈玛特韦很容易被人体肝脏中代谢酶清除，所以它在早期的暴露量不高，单独使用这一个药物，达不到有效抑制病毒的浓度，解决这个问题的办法就是，用利托纳韦来抑制肝脏中的代谢酶，来维持抗病毒药物在体内足够的曝光。这个组合用药的策略早在艾滋病、丙型肝炎药物中就使用过，是一个标准的方法。”

然而，抑制肝脏代谢酶对于一些有基础病，特别是心血管疾病的一些患者不友好。药物的剂量和它的毒副作用相关，例如，一个有高血压的患者，需要吃一种降血压的药，如果这个降血压药也由肝脏中的这个代谢酶代谢，而新冠用药抑制了肝脏中的这个代谢酶，那么降血压药的剂量也增加了，这就可能产生很大的毒副作用。

“现在有相当多这样（需要同时服用治疗其他疾病药物）的患者，特别是有基础病的老年患者，他们其实才是新冠感染后的高危人群，也是真正有使用新冠抗病毒药物需求的人。由于存在药物冲突，目前的新冠抗病毒小分子药物不能完全满足他们的需求，因此，需要开发下一代的药物。”丁胜说。

                               
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国产在研新冠抗病毒药物进展（不完全统计）。 澎湃科技 制图

竞速3CL蛋白酶

全球已获批上市的新冠抗病毒药物中，美国辉瑞公司的奈玛特韦/利托纳韦（Paxlovid）、日本盐野义制药公司的Xocova片剂（Ensitrelvir）为3CL蛋白酶抑制剂。

国内亦有多款3CL蛋白酶抑制剂在研，进展较快的有先声药业（02096.HK）与中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所合作开发的SIM0417，众生药业（002317.SZ）的RAY1216片，前沿生物（688221.SH）与中科院上海药物研究所、中科院武汉病毒研究所共同开发的FB2001，以及广生堂（300436.SZ）的GST-HG171等。

SIM0417：预计最快于2023年2月上市

SIM0417由先声药业（02096.HK）与中国科学院上海药物研究所、中科院武汉病毒所合作开发，是一种3CL蛋白酶抑制剂，为口服小分子药物。2022年12月29日，江苏省药品监督管理局发布公告称，12月16日，先诺欣™（SIM0417）的Ⅲ期临床研究已完成全部1208例患者入组，进度处于国内3CL靶点药物第一位，预计最快于2023年2月上市。

2022年12月18日，先声药业发布公告称，自2022年8月19日达成首例患者入组后，前述Ⅲ期临床研究在4个月内便完成了全部患者入组。该研究由中国工程院副院长、中国医学科学院院长、北京协和医学院校长王辰院士和中日友好医院副院长曹彬教授牵头，是迄今为止国内外针对感染新冠奥密克戎毒株的中国患者人群，第一个进入注册性III期试验并完成全部计划入组病例数的临床研究。

该研究按照国际通行标准设计临床终点，在国内20个省市自治区共设立43家临床研究中心。临床给药方案为SIM0417对照安慰剂，连续口服5天，研究终点包括“至COVID-19症状恢复所需的时间”“病毒载量下降”等。

2022年10月，先声药业首席投资官周高波在接受媒体采访时表示，SIM0417是中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）特别审批的第一个抗新冠口服小分子药物，被列入国务院联防联控科研攻关重点目录；也是国内首个获得临床试验批件及目前唯一暴露后预防IND、国内首个进入II/III期临床研究的3CL口服小分子药物。

临床试验登记网站ClinicalTrials显示，2022年7月27日，江苏先声药业有限公司注册了SIM0417的I期临床试验（NCT05475834），该试验是一项非随机、开放标签、单剂量的研究，旨在评估单次口服SIM0417与利托那韦联合给药后，SIM0417在健康中国成年男性受试者中的质量平衡和生物转化、安全性和耐受性。该试验在山东第一医科大学进行，实际招募6名健康中国成年男性。2022年6月1日，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）官网发布消息，项目主要研究者表示，SIM0417的I期研究提前完成末例患者给药，药物安全性良好，没有出现与SIM0417相关联的停药事件。

RAY1216片：III期临床研究已完成首例受试者入组

口服抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂RAY1216片由广东众生药业股份有限公司（众生药业，002317.SZ）旗下子公司广东众生睿创生物科技有限公司研发，现已进展至III期临床研究阶段。

2022年11月14日，众生药业发布公告称，RAY1216片的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究已完成首例受试者入组。该研究在广州医科大学附属第一医院开展，拟入组1070例轻型和普通型新冠病毒感染患者，以安慰剂为对照，临床给药方案为单药RAY1216片，连续口服5天，主要终点指标为“至临床症状持续恢复的时间”。

此前，众生药业已公开披露其I期临床研究结果。2022年8月4日，众生药业发布公告称，RAY1216片I期临床研究共入组88例健康成人受试者，在吉林大学第一医院和中山大学附属孙逸仙医院进行。该I期临床研究为随机、双盲、安慰剂对照、单次/多次给药的剂量递增研究，主要评估RAY1216片在健康受试者单次、多次给药的安全性、耐受性、药代动力学特征以及食物对药代动力学的影响。

公告称，试验结果初步表明，健康人单次口服不同剂量的RAY1216片具有良好的安全性和耐受性，血药浓度和暴露量随给药剂量的增加而增加，相同给药剂量下RAY1216的峰浓度或暴露量为文献报道的同等剂量奈玛特韦（PF-07321332）的2-3倍；连续5天给予3个不同剂量的RAY1216/利托那韦亦具有良好的安全性和耐受性，稳态条件下RAY1216的峰浓度、谷浓度、平均浓度值、稳态暴露量数值均高于文献报道的同等剂量奈玛特韦/利托那韦在日本人群的对应数值。且整个试验过程中，无严重未预期的不良事件发生，所发生的不良事件均为轻度，且不需要医疗干预可自行恢复或好转。

中国临床试验注册中心官网显示，众生药业于2022年8月22日注册了评价RAY1216片单药及联合利托那韦在SARS-CoV-2感染者中的有效性、安全性的IIT研究，该试验在海南省三亚中心医院开展，拟招募研究对象100人，拟实施时间为2022年8月11日至2023年2月28日。2022年11月20日，众生药业又注册了评价RAY1216片在SARS-CoV-2无症状感染者中的有效性、安全性的IIT研究，拟入组1000人，在广州医科大学附属第一医院开展试验，拟实施时间为2022年11月13日至2023年1月23日，研究负责人为广州医科大学附属第一医院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任、中国工程院院士钟南山。该试验旨在评估评估RAY1216片抗SARS-CoV-2感染的有效性和安全性，以及对COVID-19临床症状出现的预防作用。

FB2001：正推进注射用和雾化吸入用的II/III期临床试验

2023年1月3日，前沿生物药业（南京）股份有限公司（前沿生物，688221.SH）最新公告披露，前沿生物与中科院上海药物研究所、中科院武汉病毒研究所共同开发了抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂FB2001（通用名：Bofutrelvir），目前，公司正在积极加速推进注射用FB2001拟治疗新冠病毒感染住院患者的II/III期临床试验和雾化吸入用FB2001拟治疗轻型、普通型新冠病毒感染患者的II/III期临床试验。

公告称，截至2022年12月31日，注射用FB2001的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照II/III期临床试验已获得中国、澳大利亚、菲律宾等多个国家的研究批准，受试者已入组并给药。近期随着各城市新冠病毒感染者的增加，公司将积极推进临床试验进度、加快受试者入组工作。

据该公告介绍，FB2001具有以下技术特点：

1、高效、广谱的抗病毒活性。体外试验数据显示，FB2001对主要流行的SARS-CoV-2变异病毒株Alpha、Beta、Delta、Omicron B.1.1.529及Omicron BA.2和Omicron BA.5均具有高效广谱抑制活性。

2、安全性好、耐受性好。注射用FB2001在美国、中国的I期临床试验已完成，具有良好的临床安全性和耐受性，药代动力学特征在美国和中国人群无人种差异；雾化吸入用FB2001在中国的I期临床试验已完成，临床试验数据显示，雾化吸入用FB2001在呼吸道局部药物浓度高，具有良好的临床安全性和耐受性，无剂量限制性毒性。

临床试验登记网站ClinicalTrials显示，FB2001在美国的I / II期研究实际入组88名参与者，分为两部分：第1部分评估FB2001在健康受试者中的最大耐受剂量，耐受性，安全性和药代动力学；第2部分评估FB2001在中度至重度COVID-19疾病患者中的安全性、药代动力学和有效性。其在中国的桥接研究共入组40名参与者，是一项单剂量和多次给药的随机、双盲、安慰剂对照研究，用以评估FB2001在中国健康人群中的安全性和PK。

3、 FB2001为单药使用，无需联合药代动力学增强剂（利托纳韦）。注射用FB2001、雾化吸入用FB2001均为单药使用，临床试验数据显示，单药给药后在人体中的药物浓度均已达到预测的有效剂量，可降低因使用药代动力学增强剂（利托纳韦）出现的潜在药物相互作用风险，预期适用的患者群体更为广泛。

据称，雾化吸入给药方式，可直接将药物递送至上呼吸道和肺部，直接作用于靶器官，在局部实现高药物浓度，预期可以加快症状的缓解和病毒的清除。同时，雾化吸入采用局部给药方式，系统暴露量较小，预期药物所致的全身毒副作用小，药物相互作用更少，无需根据肝肾功能损害调整剂量。

此外，前述ClinicalTrials网站显示，一项旨在评估FB2001在中度至重度COVID-19住院患者中的有效性和安全性的II/III期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究显示尚未招募，该研究计划招募约1188名受试者，受试者将以1：1的比例随机分配到FB2001组或安慰剂组，同时接受标准的护理治疗。其主要的临床终点为“从随机分组到第 29 天的恢复时间”，次要终点包括“机械通气或全因死亡的受试者比例”“每个目标COVID-19体征/症状的严重程度，直到出院”等12项。该研究的首席研究员为张文宏，研究将在复旦大学附属华山医院、首都医科大学附属北京地坛医院开展。

另有一项旨在评估FB2001气溶胶吸入作为COVID-19患者密切接触者暴露后预防的有效性、安全性和耐受性的研究也显示尚未招募，该研究计划招募20至60名年龄在18至65岁之间的COVID-19患者的密切接触者，合作者和赞助者包括上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市疾病预防控制中心。

GST-HG171：II/III期临床试验首例受试者已入组

2022年12月21日，福建广生堂药业股份有限公司（广生堂，300436.SZ）公告称，广生堂创新药控股子公司福建广生中霖生物科技有限公司的口服小分子广谱抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂一类创新药物GST-HG171片的II/III期无缝设计的关键性注册临床试验经中国人类遗传资源管理办公室特殊审批批准，首例受试者已于2022年12月21日成功入组给药。

据该公告介绍，GST-HG171片是具有全球自主知识产权的强效、广谱、安全性优异的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，其II/III期关键性注册临床试验由广州医科大学附属第一医院和深圳市第三人民医院担任组长单位开展研究，旨在评估GST-HG171片联合利托纳韦片在轻型/普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的有效性和安全性。项目委托杭州泰格医药科技股份有限公司作为主要临床CRO公司（医药研发合同外包服务机构），将快速在广东、北京、上海、武汉、福建等超过20个主要医疗机构开展相关注册临床研究。

中国临床试验注册中心官网显示，2022年12月26日，广生堂注册了一项评估GST-HG171片联合利托纳韦片在轻型/普通型新型冠状病毒肺炎患者中的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的有效性、安全性的II/III期临床研究（ChiCTR2200067088），研究显示计划招募1200名受试者，正在招募中，试验的主要临床终点为“临床症状持续恢复时间”，次要终点包括“第5天病毒载量较基线的变化”“发热和呼吸道症状持续恢复时间”等5项。

次日，广生堂补注册了一项评估GST-HG171片联合利托那韦在轻型/普通型COVID-19成人受试者中的有效性与安全性的随机、对照的临床研究（ChiCTR2200067137 ），设置实验组（使用GST-HG171片联合利托那韦）、安慰剂组、阳性组（使用Paxlovid）各20人，试验的主要临床终点为“核酸转阴的时间”，次要终点包括“病毒载量相对于基线的变化”“核酸检测阳性的受试者比例”等。

上述两个研究负责人均为中国工程院院士钟南山和深圳市第三人民医院院长卢洪洲。

更难开发的RdRp抑制剂

在全球已上市新冠抗病毒药物中，RdRp抑制剂主要有美国默沙东公司的莫诺拉韦（Molnupirvir）、美国吉利德科技公司研发的瑞德西韦（Remdesivir），以及河南真实生物科技有限公司的阿兹夫定（Azvudine）。

据清华大学医院管理研究院《新冠小分子口服药研究进展》报告，针对RdRp靶点的药物设计可分为2类，一类是插入终止，即药物代谢产物模拟核苷类似物插入新生RNA，导致链延伸终止，如瑞德西韦、阿兹夫定；另一类是诱导突变，如莫努匹拉韦。

针对这一靶点，目前国内在研的新冠抗病毒药物主要有君实生物（688180.SH，01877.HK）和苏州旺山旺水生物医药有限公司共同研发的VV116，以及科兴制药（688136.SH）的SHEN26等。

VV116：非劣效性Ⅲ期临床试验已完成，更多Ⅲ期临床试验进行中

据君实生物微信公众号发文介绍，VV116由中国科学院上海药物研究所、中科院武汉病毒研究所、中科院新疆理化技术研究所、中科院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、苏州旺山旺水生物医药有限公司和君实生物共同研发。

2021年12月31日，君实生物发布消息称，乌兹别克斯坦卫生部已批准VV116的紧急使用授权，用于治疗COVID-19。

其最新的进展为，北京时间2022年12月29日凌晨，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影响因子：176.079）在线发表了其非劣效性Ⅲ期随机对照临床试验（NCT05341609），结果表明，对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，VV116非劣于奈玛特韦片/利托那韦片组合药物Paxlovid（4天 vs. 5天；风险比，1.17；95%置信区间，1.02-1.36），且不良事件更少。

这项试验由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授，上海交大医学院附属仁济医院皋源教授和中国工程院院士、上海瑞金医院院长宁光牵头，在7家上海医院开展，这是奥密克戎（Omicron）变异株流行期间首个针对Covid-19患者开展的国产口服抗病毒药物“头对头”Ⅲ期临床试验。

然而，该项试验被质疑未成功回答VV116是否有效。2022年12月30日，美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士周叶斌指出，Paxlovd最显著的疗效是把高危人群住院死亡风险降低了近90%，但是在VV116该项试验的受试者里，没有需要住院的患者。在这一点上，不能证明其非劣性。此外，该项试验的终点——获得症状持续缓解的时间，无安慰剂组对照，很难判断其实际的有效性。

不过，VV116还有其他的III期临床研究正在进行中。临床试验登记网站ClinicalTrials显示，2022年10月17日，君实生物注册了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究（NCT05582629），旨在评估JT001（VV116）在轻度至中度COVID-19 参与者中的疗效和安全性，官网显示正在招募中。该试验的首席研究员为中国工程院院士李兰娟，试验将在上海、福建、广东、内蒙古等多地进行。实验拟入组1200人，拟进行时间为2022年10月21日至2023年5月30日。实验的主要临床终点为“持续临床症状消退的时间”，次要临床终点包括“临床缓解”“疾病进展”“SARS-CoV-2核酸和病毒载量和安全”等。

此外，还有2项III期临床研究显示尚未招募，包括一项旨在评估VV116 在轻度至中度COVID-19参与者中早期治疗COVID-19的有效性、安全性和药代动力学的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II/III期研究（NCT05242042），以及一项旨在评估VV116与法匹拉韦在COVID-19参与者中的疗效和安全性的多中心、双盲、随机、III期研究（NCT05279235），两项研究均由国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏、上海市公共卫生临床中心沈银忠教授担任首席研究员。

SHEN26：II期临床研究全部受试者入组

2023年1月3日，科兴制药（688136.SH）公告称，近日，科兴生物制药股份有限公司全资子公司深圳科兴药业有限公司的新冠小分子口服药SHEN26胶囊II期临床研究成功完成全部受试者入组。

据科兴制药2022年11月24日发布的公告，SHEN26胶囊II期临床研究方案获得组长单位深圳市第三人民医院医学伦理委员会临床试验审查批件。该研究为治疗轻型和普通型新型冠状病毒肺炎感染患者的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究，主要终点指标为SARS-CoV-2病毒RNA水平（RT-PCR检测）相对于基线的变化值，计划在全国多家临床研究中心开展。此外，基于已有的研究结果，科兴制药已向美国食品药品监督管理局（FDA）提起临床试验申请前会议（Pre-IND）申请。

据“科兴制药”微信公众号介绍，SHEN26由科兴生物制药股份有限公司（688136.SH）全资子公司深圳科兴药业有限公司和深圳安泰维生物医药有限公司合作研发。

据介绍，SHEN26胶囊是一款广谱、强效的新型冠状病毒聚合酶（RdRp）抑制剂，对不同新冠病毒变异株（野生株、Alpha、Beta、Delta、Omicron）均有高效的体外抑制活性。对比瑞德西韦，体外抗病毒实验数据显示，SHEN26胶囊对Omicron变异株的抑制活性是瑞德西韦的103倍；对比新冠口服药物莫努匹韦，体内药效实验显示，50mg/kg的SHEN26胶囊与200mg/kg的莫努匹韦抗新冠病毒效果相当，在被新冠病毒感染的小鼠模型中，SHEN26胶囊可显著降低肺组织病毒滴度，改善肺部病变，对新冠病毒导致的组织损伤具有明显的改善作用。在安全性测试方面，SHEN26胶囊存在脱靶副作用的风险较低，遗传毒性等研究结果为阴性，具有较高的治疗指数和良好的安全性。

此外，SHEN26胶囊项目是国家科学技术部公共安全风险防控与应急技术装备专项重点推动项目，并被列入2021年度广东省防控新型冠状病毒感染科技攻关应急专项、广东省药品监管局“三重”（生物医药产业重点项目、重点企业、重点地区）创新项目。

临床试验登记网站ClinicalTrials显示，SHEN26的Ⅰ期临床试验（NCT05504746）在安徽医科大学第二医院进行，共招募86名参与者，旨在评估SHEN26胶囊在健康参与者中的安全性、耐受性和药代动力学。

需要更加安全、广谱的抗病毒药物

“目前在研的这些药物，多数最大的问题就是没有具体的数据，而很多已经发布的数据是单一的，没有可比性，所以很难对它们做出很科学客观的评价。”丁胜说。

丁胜向澎湃科技解释，对药物分子的比较，需要多维度地进行，单从一个指标是看不出来的，例如，需要比较药物的活性，在人体内的代谢，药物的有效性、毒副作用等。要大队列地去比较，才能做出统一性的、有意义的回答。而就目前的情况来看，“多数药物都没有披露其结构分子的数据，很多药物连Ⅰ期临床试验的数据都没有。只有以RdRp为靶点的几个分子披露了结构和一定的数据。由于数据没有完全公开，所以没有直接的可比性。”他说。

而这些在研的药物究竟哪一款会更快上市，丁胜觉得，这是个未知数。“新药研发这个事情，多有希望的分子都有可能失败，对单一的药物进行可能性的判断，不是特别容易。”

我们仍然需要新的新冠抗病毒药物。“无论是在国际还是国内，过去三年，我们都看到这样一个现象：对于感染而言，疫苗的保护效率没有那么高。它仅仅是能够降低重症和死亡的可能性，但不能把重症和死亡率降为0，新的突变株也极易产生免疫逃逸。感染后，有基础病的人，特别是老年患者，更可能因新冠病毒的侵染而引发重症。对这样的患者，必须用药物来治疗，疫苗在这个时候已经不管用了，不能在感染之后再去打疫苗。”丁胜说。

值得关注的是，我们需要的是什么样的新冠抗病毒药物？丁胜认为，目前我们拥有的药物，在感染早期使用，在有效性上是足够的。因此在短期内，我们对新冠抗病毒药物的需求是：同等有效但更安全，减少药物间的相互作用（DDI, Drug-Drug Interaction），与此同时，若还能实现更高的有效性，当然更好。

从长期的角度而言，前瞻地、预见性地开发广谱抗病毒药物，做好药物研发储备，才能在未来更好、更快地应对全球性公共卫生事件。“一款新药的上市不是一蹴而就的，通常需要十年或更长的时间，如果总是滞后地研发，我们面对突发性全球传染病疫情时，在经济及生命安全上付出的代价将是巨大的。某一天或许又会出现一个像新冠这样产生重大影响的病毒，有一些是可以预判的，有一些是完全未知的，所以我们要在已知的全球传染病领域内推进相关药物的研发及储备。如果不持续投入，新冠疫情的困境可能又会重现。”丁胜说。

【新闻附件①】

对于新冠患者来说，小分子药物有望成为最佳的治疗手段。在新冠毒株不断突变对中和抗体治疗产生影响下，新冠小分子口服药物有着不可比拟的优势：

（1）可作用于细胞内，包括细胞核内靶点与细胞外的靶点，靶点高度保守，不易发生耐药性突变；

（2）大部分的小分子药物可以口服，给药方便（相比之下绝大部分的生物技术产品都采用注射类给药方式，患者依从性差），可以用在门诊轻症患者身上，方便轻症患者治疗，包括感染后、暴露前、暴露后等治疗；

（3）产能限制少，成本相对中和抗体等大分子药较低；

（4）小分子药物对储存环境的敏感性相对较低，储存和运输条件易满足，普及性强。因此，小分子药物有巨大的应用前景和商业价值，成为新冠治疗的关键手段。

【新闻附件②】

新冠小分子药物总体上市情况目前，全球已有 6 款新冠口服药上市。其中，在中国国内获批上市的可用于治疗新冠病毒感染的抗病毒药物已有三款，分别是辉瑞的Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）、河南真实生物的阿兹夫定和默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir）。

（1）礼来和 Incyte 的巴瑞替尼（靶点 ：JAK）：老药新用。2021年7月28日，美国FDA修订了巴瑞替尼（Baricitinib）的紧急使用授权（EUA），放宽使用条件，允许其单独用于治疗需要辅助供氧、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合（ECMO）的2岁以上新冠患者。针对重型或危重型患者，2022年9月，世界卫生组织更新《COVID-19药物治疗动态指南》，推荐使用的药物中包括了巴瑞替尼，可联合糖皮质激素、IL-6受体阻断剂使用。

（2）吉利德科学的瑞德西韦（靶点：RdRp，核苷类似物）：分别于日本、欧洲、美国上市；

（3）默沙东的莫诺拉韦（靶点：RdRp，核苷类似物）：最早于 2021 年 11 月在英国获批上市，随后在日本上市、在美国获批 EUA；2022年12月29日，获得中国国家药品监督管理局应急附条件批准。

（4）辉瑞的 Paxlovid（靶点：3CL）：III 期数据显示疗效突出，已获批美国 EUA，2021 年 12 月后分别在英国、欧洲、日本获批上市，2022 年 2 月在中国获批上市；

（5）河南真实生物的阿兹夫定（靶点：RdRp）：于 2022 年7 月获得中国国家药监局通过优先审评审批程序附条件批准上市；

（6）盐野义制药的 Ensitrelvir（靶点：3CL）：于 2022年 11 月 22 日在日本获批上市。已开始向中国国家药监局药品审评中心（CDE）提交资料，准备Ensitrelvir的新药上市申请。

（编者注：以上新闻附件①、新闻附件②，均据清华大学医院管理研究院《新冠小分子口服药研究进展》报告，最新进展由澎湃科技根据公开资料更新整理。）