为什么石药的新冠mRNA疫苗能首先获批上市？

michaelr

https://new.qq.com/rain/a/20230328A021QV00

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近日，石药集团在港交所公告，经中国国家卫生健康委员会提出建议，国家药品监督管理局组织论证同意，集团的新型冠状病毒mRNA疫苗（SYS6006）在中国纳入紧急使用，用于预防新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的疾病。

                               
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这也是首个在我国获批上市针对新冠病毒的mRNA疫苗。

关于mRNA疫苗的讨论，跑在前面的一直都是沃森生物和斯威生物，怎么还让石药先获批上市了呢？

                               
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石药的mRNA疫苗能首先获批的原因就一个词：自主可控。

                               
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mRNA疫苗并不难做出来，难的是掌握核心的工艺，但凡有一个被别人卡住。那就像芯片一样，你能设计，不代表能造出来。

生产mRNA疫苗的核心技术有三点：递送系统，加帽技术和规模化生产工艺。

2.1 递送系统

递送系统与mRNA分子结合，需在全身给药时保护其不被血清中的RNA水解酶降解，从而保证mRNA可以顺利到达靶细胞，然后以内涵体通过胞吞作用进入细胞。内涵体进入细胞质后，会被直接送至溶酶体进行分解。因此，递送系统还需在内涵体到达溶酶体前，将mRNA从内涵体中释放出来。mRNA逃离内涵体进入细胞质后，会游动至核糖体并在此翻译为蛋白质。

目前进入临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒（LNP）、脂质复合物、脂质多聚复合物（LPP），其中 LNP 最为常见。

                               
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LNP包裹着mRNA

2.2 加帽技术

mRNA 的基因序列一般由 5’-cap（5’端帽子）、5’ UTR（5’端非编码区）、ORF（编码区）、3’ UTR（3’端非编码区）以及 Poly(A) tail（多聚腺苷酸尾）组成。

                               
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5’-cap（5’端帽子）：在真核生物中可以与翻译起始因子eIF4E结合，保持mRNA的稳定，提高翻译效率，同时抑制外切核酸酶对mRNA的降解并抑制固有免疫反应。体外转录合成 mRNA分子的最关键环节在于如何高效率加帽。

2.3 规模化生产

生产中需要将含有脂质的乙醇相和含有 mRNA 的水相混合后形成脂质超饱和状态，在毫秒级时间里自组装成纳米颗粒。在大规模生产中，LNP粒径是否均一、杂质是否有残留；如何在保持组分活性不下降的情况下更便捷高效地冷冻/干燥从而保持更长时间的稳定性都是关键。

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从上面的分析我们可以看到，要生产mRNA疫苗，首先要解决的就是递送系统（脂质纳米颗粒），这个技术攻克不了，那其他都是白瞎。

目前国内自研mRNA疫苗递送系统的主要有斯威生物和石药集团。斯威生物采取不同于LNP的技术路线，选择的是LPP (lipopolyplex) ，LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。

2022年12月8日，斯微生物自主研发的新型冠状病毒mRNA疫苗（商品名：斯维尔克®）获得老挝授予的紧急使用授权（Emergency Use Authorization, “EUA”），用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。

如果斯威生物的大规模生产技术也能得到解决，估计后续在国内获批也快了。

根据石药最新披露的年报[1]，公司建立了全面的创新研发平台，涵盖小分子、大分子、纳米制剂、ADC、mRNA疫苗及小干扰核酸(siRNA)药物等。

                               
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但看得出来，公司最想强调的还是纳米药物技术平台（已成功开发4个纳米剂型的重磅产品），不仅相关布局处于国际领先，研发了包括纳米脂质体、白蛋白纳米制剂、聚合物胶束，及用于递送核酸药物及核酸疫苗的脂质纳米颗粒在内的多项核心递送技术。

这样的技术积淀，突破mRNA疫苗的递送系统也只是时间问题。

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关于疗效，石药选择的是和重组蛋白疫苗作比较，这也好理解，因为放开之后序贯接种的加强针基本都是重组蛋白疫苗。SYS6006目前已在国内完成I， II期和序贯加强免疫临床研究：

在灭活疫苗2剂或3剂的基础上序贯接种一针SYS6006。在疫情期间（10.12.2022-18.1.2023）开展了4000例序贯加强免疫临床研究，以重组蛋白疫苗为对照，观察加强接种后7-28天，SYS6006的保护效力为70.2%（95% CI：53.6%-80.9%）；观察加强接种后14-28天，SYS6006的保护效力为85.3%（95% CI：56.9%-95.0%）。

加强接种一剂SYS6006后，14天的针对Omicron BA.5中和抗体的几何平均滴度(GMT)为236，是加强接种前的83倍[2]。

而重组蛋白疫苗是什么水平呢，我们以瑞科生物和三叶草生物制药为例：

与接种第三剂灭活疫苗作为同源加强免疫的受试者相比，瑞科生物ReCOV序贯加强免疫诱导的针对原型株及奥密克戎变异株 BA.2、BA.4/5、BA.2.75，中和抗体滴度增长倍数介于12.1-17.3倍。

在既往接种两剂灭活疫苗的受试者中，接种三叶草生物制药SCB-2019 作为异源第三剂。针对Omicron毒株，相较于第三剂接种灭活疫苗，SCB-2019诱导了高6倍左右的中和抗体水平。

虽然没有直接的头对头临床试验，但大致也能看出SYS6006诱导的抗体水平比重组蛋白疫苗高了一个数量级左右，而且这还是针对BA5毒株的数据，说一句目前国内最强水平没问题。

SYS6006是2022年4月获批临床，一年时间不到，在还没做完三期临床的情况下就紧急获批上市，足见药监局对国产mRNA疫苗的渴望。不过这也意味着，二次感染应该近在眼前了。

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参考

^https://stockn.xueqiu.com/01093/20230322244788.pdf

^https://stockn.xueqiu.com/01093/20230322983764.pdf