“保健康、防重症”，重症高危人群抗新冠病毒治疗要尽早

michaelr

https://new.qq.com/rain/a/20230531A08R7D00

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预防新冠病毒感染患者进展重症优选3CL蛋白酶抑制剂。

自我国出现第一波新冠感染疫情高峰以来，时隔半年后各地陆续报道新冠“二阳”散发病例。对此，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授表示，第二波疫情或出现抬头迹象，并强调在应对二次感染的防治策略上，应重点关注重症高危人群，做好监测、预警，以及抗病毒小分子药物储备，建立48小时内及早治疗模式。

近年来，随着国内外抗击新冠病毒感染策略不断完善，新型小分子抗新冠病毒药物竞相发展，为新冠病毒感染临床治疗带来了强有力的武器。为了能够在第二波疫情高峰期间践行更有序的应对策略，现阶段的新冠防治管理应重点围绕我国“保健康、防重症”的防控目标，并加强对重型/危重型患者的早期识别和及时干预。

重型患者“危机四伏”，降低不良预后风险重在防微杜渐

众所周知，重型/危重型患者不仅面临急性呼吸窘迫综合征（ARDS）引起呼吸衰竭的风险[1]，相比于轻中型患者而言，重型/危重型患者还面临着更高死亡风险，即便是在康复之后仍将面临“长新冠”带来的远期不良影响。

一项由荷兰拉德堡德大学开展的多中心前瞻性队列研究纳入了452例在重症监护病房 （ICU）接受治疗的重症患者，共有246名患者完成了1年随访。这项研究发现，74.3%的新冠患者在离开ICU一年后出现躯体症状，其中56.1%的患者出现疲劳感，其他的身体问题包括：疼痛、肌肉无力和呼吸短促。此外，精神症状也很常见：27.7%的患者有焦虑或创伤后应激障碍，16.2%的患者出现认知问题，如记忆或注意力问题[2]。

为了能够更好地改善新冠病毒感染患者的预后，同时加强对重型新冠感染的防治工作的开展力度，临床早期识别高危人群并对其及早进行干预处理是其中至关重要的一环。早前《新型冠状病毒感染诊疗方案（第十版）》就对重型、危重型患者做出了明确定义（表1）[3]。

                               
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表1重型及危重型新冠感染定义

此外，《指南》还对高危人群进行了明确定义，指出以下人群均属于重型/危重型高危人群：

（1）大于65岁，尤其是末全程按种新冠病毒疫苗者；

（2）有心脑血管疾病（含高血压）慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏、肾脏疾病、肿瘤等基础疾病以及维持性透析患者；

（3）免疫功能缺陷（如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）；

（4）肥胖（体质指数≥30）；

（5）晚期妊娠和围产期女性；

（6）重度吸烟者。

需要强调的是，高龄是新冠病毒感染预后不良的重要危险因素，与住院死亡独立相关；除此之外，合并其他基础疾病的患者发生重症风险均较高，尤其是合并糖尿病、高血压的患者[4]。

把握重症防治的致胜之道，治疗时机和药物选择同样关键

研究显示，新冠病毒感染者血浆中新冠病毒RNA载量水平与疾病危重程度相关，在病毒快速增殖的早期阶段进行药物干预可及早降低病毒载量峰值并改变疾病进程[5]。

对此，国外一项II/III期随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，相比于安慰剂组，在新冠感染症状出现3天内接受3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶抑制剂的患者重症风险降低89%[6]。另一项III期临床研究结果也表明，早期应用RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂可降低未接种新冠疫苗的成年人住院或死亡风险[7]。进一步研究结果显示，相比于未治疗的新冠感染者，在病程早期阶段接受抗病毒治疗（3CL蛋白酶抑制剂、RdRp抑制剂、单克隆抗体）的重症高危患者在28天内的任何时候住院或死亡的风险均较低[8]。

➤因此，早期进行抗新冠病毒治疗可以有效降低新冠感染者进展为重症的风险，从而降低死亡率。

与此同时，具有重症高危因素的轻中型患者早期接受抗病毒治疗，不仅可节省医疗支出，同时可减少后续住院治疗几率和住院时间[9]。《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》也建议对具有重症高风险的轻中型患者在病程早期给予抗病毒治疗[3]。

3CL or RdRp，同为抗病毒药物靶点，有何不同？

3CL蛋白酶和RdRp均为新冠病毒复制过程的重要蛋白酶，是目前我国获批的小分子抗新冠病毒药物的主要治疗靶点，其差异要从新冠病毒复制机制中进行探索。

新冠病毒复制过程由病毒基因组中的开放阅读框1a（ORF1a）和1ab（ORF1ab）编码的16种非结构蛋白（NSPs）负责，NSP蛋白最初翻译为多聚蛋白，然后进行蛋白水解、切割以及成熟，继而装成一个多亚基聚合酶复合体，以介导病毒基因组的转录和复制。其中，NSP12是具有RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）活性的催化亚基[10]。虽然，NSP12本身能够以极低的效率进行聚合酶反应，但NSP7和NSP8辅助因子的存在会显著促进其聚合酶活性。因此，将NSP12-NSP7-NSP8亚复合体被定义为介导冠状病毒RNA合成的最小核心组件。为了实现病毒基因组的完整转录和复制，还需要几个其他的NSP亚基组装成完整的转录复制复合体，其中包括NSP10、NSP13、NSP14和NSP16。

当新冠病毒感染人体时，机体天然免疫反应激活并通过促炎细胞因子的释放、抗病毒效应物诱导和激活自噬等途径发挥抗病毒效力。但在NSPs的作用下，新冠病毒可对机体天然免疫发生抵抗，其中NSP1、NSP3、NSP5、NSP10、NSP13可强烈抑制机体促炎细胞因子的释放，NSP5、NSP13、NSP14可抑制Ⅰ型干扰素（IFN）的产生，而NSP15则主要干扰自噬的发生[11-12]（图1）。

                               
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图1 SARS-CoV-2 蛋白先天免疫拮抗作用的系统分析

值得关注的是，对重症/危重症新冠感染患者、无症状感染或轻度疾病患者、健康人中抗Ⅰ型IFN的自身抗体进行了检测，其结果发现无症状或表型较轻轻型感染者或健康个体中既存抗Ⅰ型IFN的自身抗体患者比例为0，而危及生命的新冠感染者中既存抗Ⅰ型IFN的自身抗体患者比例高达10.2%[13]，这意味着拮抗Ⅰ型IFN的天然杀伤病毒的功能，将会给轻中型患者带来进展重型/危重型的风险（图2）。

机制上来看，3CL蛋白酶抑制剂是通过抑制3CL蛋白酶的活性，阻止多聚蛋白形成NSPs，因此3CL蛋白酶抑制剂可以从源头抑制NSPs的产生，尤其是NSP5、NSP13、NSP14的产生，从而断绝因NSPs诱导的IFN拮抗发生[14]，降低轻中型患者进展的风险。

                               
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图2 IFN自身抗体与新冠感染者疾病严重程度的相关性

NSPs不仅是新冠病毒复制的重要作用蛋白，还是新冠病毒抑制机体天然免疫的主要“凶手”。抑制NSPs的产生，即可完成对新冠病毒复制的有效抑制，并且还可以有效协助人体免疫系统对抗新冠病毒，降低轻中型患者进展为重型/危重型的风险。

2023年1月29日，我国首个自研口服3CL蛋白酶抑制剂——先诺特韦片/利托那韦片获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗轻中型新冠病毒感染的成年患者。

一项针对中国患者群体的大样本Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果证实了先诺特韦片/利托那韦片在轻中度新冠感染成年患者治疗中的优异疗效及安全性。结果显示，先诺特韦片/利托那韦片治疗可显著缩短新冠感染以及具有重症高危因素患者的11种目标新冠感染症状首次达到持续恢复的中位时间（P=0.011），有助于加快患者症状恢复、缩短感染病程；除此之外，先诺特韦片/利托那韦片可迅速、有效降低患者病毒载量。

而基于充分的临床证据支持，先诺特韦片/利托那韦片已经为新冠感染的治疗策略带来新的思路，同时也为重症高危患者的管理和防治带来了更多的启示。

小结

历经三年有余，新冠大流行终于被世界卫生组织宣布结束，但这并不代表新冠病毒就此消失。近期，新冠病毒感染趋势再抬头，我们应始终保持对疫情防控工作的重视和警惕。围绕当前疫情防控工作“保健康、防重症”的重心，我们应充分利用更具中国人群临床应用前景的先诺特韦片/利托那韦片等抗病毒新药对高危成人患者、脆弱成人患者进行及早干预，以进一步减少重症和死亡的发生！

参考文献：

[1]Yang H, Xie Y, Li C. Understanding the mechanisms for COVID-19 vaccine's protection against infection and severe disease. Expert Rev Vaccines. 2023;22(1):186-192.

[2]Heesakkers H, van der Hoeven JG, Corsten S, et al. Clinical Outcomes Among Patients With 1-Year Survival Following Intensive Care Unit Treatment for COVID-19. JAMA. 2022;327(6):559-565.

[3]国家卫生健康委, 国家中医药局. 新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)[J]. 传染病信息, 2023, 36(1):8.

[4]任敏睿, 刘凤凤, 孙军玲, 等.  新型冠状病毒肺炎重症及死亡的影响因素研究进展 [J] . 国际病毒学杂志,2020,27 (6): 516-520.

[5]Stankiewicz Karita HC, Dong TQ, Johnston C, et al. Trajectory of Viral RNA Load Among Persons With Incident SARS-CoV-2 G614 Infection (Wuhan Strain) in Association With COVID-19 Symptom Onset and Severity. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2142796. Published 2022 Jan 4.

[6]Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022;386(15):1397-1408.

[7]Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et al. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2022;386(6):509-520.

[8]Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, Lau EHY, Cowling BJ, Leung GM. Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong's omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2022;22(12):1681-1693.

[9]Wai AK, Chan CY, Cheung AW, et al. Association of Molnupiravir and Nirmatrelvir-Ritonavir with preventable mortality, hospital admissions and related avoidable healthcare system cost among high-risk patients with mild to moderate COVID-19. Lancet Reg Health West Pac. 2023;30:100602.

[10]Peng Q, Peng R, Yuan B, et al. Structural and Biochemical Characterization of the nsp12-nsp7-nsp8 Core Polymerase Complex from SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020;31(11):107774.

[11]林秀莲，王 卫，覃 丽，李 凯，戴爱国，廖端芳. SARS-CoV-2 与SARS-CoV的主要生物学特性差异对研发防治COVID-19药物的启示[J].湖南中医药大学学报，2020，40(11)：1413-1420.

[12]Hayn M, Hirschenberger M, Koepke L, et al. Systematic functional analysis of SARS-CoV-2 proteins uncovers viral innate immune antagonists and remaining vulnerabilities. Cell Rep. 2021 May 18;35(7):109126.

[13]Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4585.

[14]Zhang W, Ma Z, Wu Y, et al. SARS-CoV-2 3C-like protease antagonizes interferon-beta production by facilitating the degradation of IRF3. Cytokine. 2021;148:155697.

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