止痛药上瘾害死人 这个"不会疼"的人启发了医学

michaelr

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出品|网易科学人栏目组

译者|小小

现年36岁的美国人史蒂芬·皮特（Steven Pete）患有一种罕见的疾病，导致他对疼痛不敏感。科学家们说，研究像皮特这样的人，可能有助于研发出没有成瘾性的止痛药。

                               
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图：慢性疼痛不敏感症患者皮特，研究其DNA突变有助于开发出更高效的止痛药

为了阻止全国性的类鸦片上瘾药物危机，美国已经出台了各种各样的策略，包括添加新药警示标签，制定新的法律，让病人更难通过处方获得强力药物或强烈成瘾药物。然而，类鸦片上瘾药物过量依然在不断制造着悲剧。每一天，都有大约78名美国人为其丧命。

这场危机之所以爆发，部分原因是因为患有慢性疼痛的人求助于类鸦片药物，以抑制他们经常难以忍受的不适。科学家们始终在致力于开发与类鸦片药物药效相当的止痛药，同时没有后者的成瘾风险。不幸的是，这些努力收效甚微。但具有讽刺意味的是，新的研究发现一种罕见的遗传性疾病，称为慢性疼痛不敏感症（简称CIP），它可能很快就会帮助开发出更高效的止痛药。

全世界只有几百人受到CIP的影响，包括史蒂夫·皮特（Steven Pete），他是美国华盛顿州凯尔索市的药物依赖辅导员。就像其他患有CIP的患者那样，皮特对各种痛苦无动于衷。割破手指？碰热炉子？皮特没有任何感觉。皮特在几个月大的时候就被诊断患有CIP。他回忆说：“当时我正处于出牙期，我甚至将自己的舌尖咀嚼掉，但却没有感觉到任何痛苦。父母急忙抱我去看医生，医生用打火机烤我的脚心，但我却没有任何反应。医生称：‘我可以肯定，他患有CIP’。

小时候，皮特已经不记得自己骨折过多少次。为了给同龄人留下深刻印象，他常常表演非常危险的动作。现在他的左膝严重受损，正面临左腿截肢的危险。德国亚琛人类遗传学研究所研究员英格·库尔斯（Ingo Kurth）表示：“CIP是一种罕见的疾病，因为患者很少能够长大成人。许多人最终自杀，因为他们不知道自己何时会处于危险之中。”

在过去的30多年中，皮特从未意识到DNA缺陷导致他患有CIP，直到2012年，加拿大小型生物技术公司Xenon Pharmaceuticals联系到他。这家制药公司正利用Facebook追踪CIP患者，以便通过唾液样本为他们的DNA测序。皮特对此充满了感激，就像许多其他CIP患者那样，他的特定基因SCNP9A发生了突变。

这个发现表明，可以不通过模仿人体自然止痛的内啡肽机制来开发止痛药，而是通过阻断体内疼痛信号传递的方式止痛。

疼痛是一种复杂的神经过程，由更长的神经纤维介导，它从我们的脊髓延伸到全身，包括我们的手指和脚趾尖端。这些神经纤维的末端布满了能感知酸度、压力以及温度的蛋白质分子。如果被激活，它们会产生可触发疼痛感的微小电流。类鸦片药物通过直接连接大脑中的受体，刺激奖赏和快感系统，使大脑忽略疼痛信号来阻断这个过程。

但由于SCNP9A基因发生突变，皮特和其他许多患CIP的人缺少一种非常重要的蛋白质Nav1.7。这一发现表明，在慢性疼痛患者体内，有可能开发出“关闭”疼痛信号的分子。这些分子能够迅速有效地抑制疼痛，因为它们不直接在大脑中活动，因此也没有成瘾的危险。

Xenon Pharmaceuticals公司参与SCNP9A基因突变研究的罗宾·谢灵顿（Robin Sherrington）博士称：“Nav1.7的发现使我们能够设计新的药物，用于治疗炎症性疼痛、腰痛、关节炎、神经性疼痛（比如糖尿病性神经病变疼痛）等。”

谢灵顿博士表示，这项研究部分得益于近年来基因测序取得的进展。她说：“在过去，我们无法用这种方式进行DNA测序，因为成本过于高昂。但是随着测序变得越来越便宜，我们有机会以一种我们以前从未用过的方式来识别这些罕见疾病的原因。”

                               
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图：疼痛是一种复杂的神经过程，以长神经纤维为介导，从脊髓延伸到全身，直到我们的手指和脚趾尖端。

Xenon Pharmaceuticals公司正与大型制药公司和生物科技公司Genentech、Teva等合作，现在对三种Nav1.7抑制类药物进行临床试验，并希望在未来几年内就能投入商用。该公司正在开发的一种药物可以抑制带状疱疹引起的疼痛，带状疱疹通常是由引起水痘的病毒感染所致，能够产生非常痛苦的神经感染。此外，这家公司正研究另外两种疼痛治疗方案，分别用于抑制癌症和糖尿病神经病变疼痛。

并非只有Xenon Pharmaceuticals、Teva以及Genentech等公司正尝试开发更安全的止痛药。Merck、Amgen、Lilly、Vertex以及Biogen也正参与进来，全力开发Nav1.7抑制类药物。与非甾体类抗炎药（NSAID，比如阿司匹林和布洛芬）相比，Nav1.7抑制剂能更有效地控制疼痛，同时可避免长期使用上瘾。

英国剑桥医学研究所的疼痛研究员杰夫·伍兹（Geoff Woods）博士说：“这有可能给我们提供全新的止痛药，虽然它们现在还不存在。在中枢神经系统察觉之前，这些新的药物就有可能已经解除疼痛。”

Nav1.7的发现可能不是研究CIP患者DNA获得的唯一潜在突破。Xenon Pharmaceuticals公司和其他公司的科学家正在聚焦新的基因突变，可能找到关闭疼痛的其他方式。伍兹正在研究PDRM12基因，它参与切换和关闭神经元。针对这种基因进行研究，可能会为纤维肌痛患者提供新的治疗方法。伍兹说：“我们希望找到一种方法来激活PRDM12，以便帮助疼痛神经元从过度活跃状态恢复到正常状态。我们认为这有助于开发副作用更少的止痛药。”

很早以前，皮特就已经接受了自己的命运。但当他了解了CIP的分子基础，并有助于研发可帮助全世界数以百万计的人的止痛药物时，皮特感到非常满足。他说：“这真是太棒了！当你一辈子都待在医院里，尤其是小时候，你总会看到很多人处于痛苦之中，特别是那些疼痛难忍的孩子。因此，知道仅仅需要进行少量的测试，就能对如此多的人的生活产生如此巨大的影响，这是一种非常令人惊异的感觉。”